سابقة في سرطان المعدة والوصل المعدي المريئي: موافقة FDA على زولبيتوكسيماب المستهدف للكلودين

في 18 أكتوبر 2024، وافقت FDA (إدارة الغذاء والدواء الأمريكية) على دواء طورته Astellas Pharma، وهو جسم مضاد حال للخلايا يستهدف claudin 18.2 (CLDN18.2)، هو zolbetuximab-clzb (Vyloy)، الدواء الموجه مع كيميائي يتضمن فلوروبيريميدين وبلاتين، للمرض المتقدم موضعيًا غير القابل للجراحة أو النقيلي، السلبي لمستقبل عامل نمو البشرة البشري 2 (HER2)، من السرطان الغدي للمعدة أو الوصل المعدي المريئي للبالغين خطًا أول. ويستهدف الأورام التي ثبتت إيجابيتها لـCLDN18.2 بفحص معتمد من FDA.

وفي اليوم نفسه، وافقت FDA على جهاز VENTANA CLDN18 (43-14A) RxDx Assay التشخيصي لتحديد ملاءمة زولبيتوكسيماب لمرضى السرطان الغدي للمعدة أو الوصل المعدي المريئي.

أهمية سرطان المعدة

سرطان المعدة، خامس أكثر سرطانات العالم تشخيصًا، وقد ازداد حدوثه في السنوات الأخيرة وفق الملاحظات. وتقل أعراضه مبكرًا عادةً، وكثيرًا ما يُشخص بعد تقدمه أو صيرورته نقيليًا (المرحلة 4.) . ووفق المعهد الوطني الأمريكي للسرطان، لا يتجاوز البقاء لـ5 سنوات في سرطان المعدة النقيلي %7. وفي هذا السياق، تزداد الحاجة العاجلة لخيارات الخط الأول لمرضى السرطان الغدي السلبي لـHER2، المتقدم موضعيًا غير القابل للاستئصال أو النقيلي، بالمعدة أو الوصل المعدي المريئي.

هدف جزيئي جديد لسرطان المعدة: Claudin 18.2 

بالنسبة لمرضى سرطان المعدة والسرطان الغدي بالوصل المعدي المريئي، فإن خيارات العلاج الموجه (الأدوية الذكية) المتاحة محدودة جدًا. ويمكن لمرضى الأورام المعبرة عن بروتين PD-L1 العلاج بـ العلاج المناعي ، أما الإيجابيون لـHER2 فبالتراستوزوماب أو تراستوزوماب ديروكستيكان يمكن علاجهم. لكن ذوي HER2 السلبي قد لا يلائمهم تصنيفا العلاج تمامًا أو قد لا يتلقون علاجًا موجهًا. لكن لديهم عادةً مستويات CLDN18.2، الموجود طبيعيًا بخلايا مخاطية المعدة ويزداد التعبير عنه مع تطور سرطانها.

إيجابية CLDN18.2 علامة حيوية ذات أهمية في السرطانات الغدية للمعدة والوصل المعدي المريئي (الوصل بين المعدة والمريء). ووفق الدراسات المنشورة في الأدبيات، فإن نسبة هذه السرطانات تقارب %30-50 منه إيجابي لـCLDN18.2 كما حُدد. وتدعم النسبة استخدام CLDN18.2 هدفًا علاجيًا محتملًا لهذه السرطانات.

ما آلية زولبيتوكسيماب؟

زولبيتوكسيماب جسم مضاد وحيد النسيلة تجريبي طُور ضد Claudin-18، الشكل النظيري 2 (CLDN18.2). ويُبحث لعلاج سرطانات الجهاز الهضمي والبنكرياس. وفي عام 2016، اشترت Astellas شركة Ganymed فحصلت على حقوقه. واعتبارًا من نوفمبر 2021 كان ضمن تجارب المرحلة III لسرطان المعدة.

موافقة FDA المستندة لدراستَي GLOW وSPOTLIGHT

قُيمت فعاليته بدراستَي SPOTLIGHT (NCT03504397) وGLOW (NCT03653507). وكلتاهما شملتا مرضى السرطان الغدي المتقدم غير القابل للجراحة أو النقيلي، الإيجابي لـCLDN18.2 والسلبي لـHER2، بالمعدة أو الوصل المعدي المريئي، وكانتا عشوائيتين (1:1) مزدوجتي التعمية ومتعددتي المراكز. وكان المقياس الرئيسي للفعالية، بتقييم لجنة مستقلة وفق RECIST v1.1، هو البقاء دون تقدم المرض (PFS) . واستُخدم البقاء الكلي (OS) مقياسًا إضافيًا للفعالية.

في دراسة SPOTLIGHT، وُزع 565 مريضًا عشوائيًا بين zolbetuximab-clzb وكيميائي mFOLFOX6، والدواء الوهمي مع mFOLFOX6. وفي ذراع zolbetuximab-clzb/الكيميائي كان وسيط البقاء دون تقدم 10,6 أشهر (95% CI: 8,9, 12,5)، مقابل ذراع الوهمي/الكيميائي 8,7 أشهر (95% CI: 8,2, 10,3) (HR 0.75 [95% CI: 0.598, 0.942]؛ قيمة p أحادية الجانب = 0.0066). والبقاء الكلي على التوالي 18,2 شهرًا (95% CI: 16,4, 22,9) و 15,5 شهرًا (95% CI: 13,5, 16,5) (HR 0.750 [95% CI: 0.601, 0.936]؛ قيمة p أحادية الجانب = 0.0053).

في دراسة GLOW، وُزع 507 مرضى عشوائيًا بين zolbetuximab-clzb مع كيميائي CAPOX، والدواء الوهمي مع CAPOX. وفي ذراع zolbetuximab-clzb/الكيميائي كان وسيط البقاء دون تقدم 8,2 أشهر (95% CI: 7,5, 8,8)، مقابل ذراع الوهمي/الكيميائي 6,8 أشهر (95% CI: 6,1, 8,1) (HR 0.687 [95% CI: 0.544, 0.866]؛ قيمة p أحادية الجانب = 0.0007). والبقاء الكلي على التوالي 14,4 شهرًا (95% CI: 12,3, 16,5) و 12,2 شهرًا (95% CI: 10,3, 13,7) (HR 0.771 [95% CI: 0.615, 0.965]؛ قيمة p أحادية الجانب = 0.0118).

الآثار الجانبية

في SPOTLIGHT، شملت أشيع الآثار الشديدة (≥%2) القيء والغثيان ونقص العدلات وحمى نقص العدلات والإسهال وانسداد الأمعاء والحمى والالتهاب الرئوي والفشل التنفسي والانصمام الرئوي وقلة الشهية والإنتان. وفي GLOW، شملت الأشيع الشديدة (≥%2) القيء والغثيان وقلة الشهية ونقص الصفيحات والنزف الهضمي العلوي والإسهال والالتهاب الرئوي والانصمام الرئوي والحمى.

جرعة زولبيتوكسيماب

جرعة zolbetuximab-clzb الموصى بها مع الكيميائي المحتوي على فلوروبيريميدين وبلاتين:

• الجرعة الأولى: 800 mg/m² وريديًا،
• الجرعات التالية: 600 mg/m² كل 3 أسابيع أو400 mg/m² كل 2 أسبوعين وريديًا.

قُيم الطلب ضمن برنامج FDA التجريبي «مراجعة الأورام في الوقت الحقيقي» (Real-Time Oncology Review= RTOR)، وحصل على مراجعة أولوية وموافقة سريعة ووضع دواء يتيم.