პირველი კუჭისა და გასტროეზოფაგური შეერთების კიბოში: Claudin-ზე მიმართული Zolbetuximab FDA-მ დაამტკიცა

2024 წლის 18 ოქტომბერს აშშ-ის სურსათისა და მედიკამენტების ადმინისტრაციამ (FDA) Astellas Pharma-ს მიერ შემუშავებული, claudin 18.2-ზე (CLDN18.2) მიმართული ციტოლიზური ანტისხეული zolbetuximab-clzb (Vyloy), მიზნობრივი პრეპარატი, ფლუოროპირიმიდინისა და პლატინის შემცველ ქიმიოთერაპიასთან ერთად, ადგილობრივად გავრცელებული არაოპერაბელური ან მეტასტაზური, ადამიანის ეპიდერმული ზრდის ფაქტორის რეცეპტორ 2-ის (HER2) მიმართ უარყოფითი კუჭის ან გასტროეზოფაგური შეერთების ადენოკარცინომის მქონე ზრდასრული პაციენტების პირველი ხაზის მკურნალობისთვის დაამტკიცა. ეს მკურნალობა სამიზნედ იღებს სიმსივნეებს, რომლებიც FDA-ს მიერ დამტკიცებული ტესტით CLDN18.2-დადებითად არის განსაზღვრული.

იმავე დღეს FDA-მ ასევე დაამტკიცა დიაგნოსტიკური მოწყობილობა VENTANA CLDN18 (43-14A) RxDx Assay, რომელიც კუჭის ან გასტროეზოფაგური შეერთების ადენოკარცინომის მქონე პაციენტებში zolbetuximab-ით მკურნალობისთვის შესაბამისობის დასადგენად გამოიყენება.

კუჭის კიბოს მნიშვნელობა

კუჭის კიბო მსოფლიოში მეხუთე ყველაზე ხშირად დიაგნოსტირებული კიბოს სახეობაა და ბოლო წლებში მისი სიხშირის მატება შეინიშნება. ადრეულ სტადიებზე ამ კიბოს, ჩვეულებრივ, მცირე სიმპტომატიკა აქვს და ხშირად მხოლოდ შორსწასულ ან მეტასტაზურ (4. სტადია) სტადიაზე დიაგნოსტირდება. აშშ-ის კიბოს ეროვნული ინსტიტუტის მიხედვით, მეტასტაზური კუჭის კიბოს მქონე პაციენტების 5-წლიანი გადარჩენის მაჩვენებელი მხოლოდ 7%-ია. ამ კონტექსტში სულ უფრო იზრდება პირველი ხაზის მკურნალობის ვარიანტების გადაუდებელი საჭიროება HER2-უარყოფითი, ადგილობრივად გავრცელებული და ქირურგიულად მოუცილებელი ან მეტასტაზური კუჭის ან გასტროეზოფაგური შეერთების ადენოკარცინომის მქონე პაციენტებისთვის.

ახალი მოლეკულური სამიზნე კუჭის კიბოსთვის: Claudin 18.2 

კუჭის კიბოსა და გასტროეზოფაგური შეერთების ადენოკარცინომის მქონე პაციენტებისთვის არსებული მიზნობრივი მკურნალობის (ჭკვიანი პრეპარატების) ვარიანტები საკმაოდ შეზღუდულია. PD-L1 ცილის გამომხატველი სიმსივნეების მქონე პაციენტებს იმუნოთერაპიით შეიძლება უმკურნალონ, ხოლო HER2-დადებითი სიმსივნეების მქონე პაციენტებს — trastuzumab-ით ან trastuzumab deruxtecan. თუმცა HER2-უარყოფითი სიმსივნეების მქონე პაციენტები შეიძლება ამ ორი სამკურნალო კატეგორიიდან არცერთს სრულად არ შეესაბამებოდნენ ან მიზნობრივი მკურნალობის მიღება ვერ შეძლონ. ამ პაციენტებს კი ხშირად CLDN18.2-ის ისეთი დონე აქვთ, რომელიც ჩვეულებრივ კუჭის ლორწოვანი გარსის უჯრედებში გვხვდება და კუჭის კიბოს განვითარებისას უფრო მეტად გამოიხატება.

CLDN18.2-დადებითობა კუჭისა და კუჭ-საყლაპავის შეერთების (გასტროეზოფაგური შეერთების) ადენოკარცინომების მნიშვნელოვანი ბიომარკერია. სამეცნიერო ლიტერატურაში აღწერილი კვლევების მიხედვით, კუჭისა და გასტროეზოფაგური შეერთების ადენოკარცინომების დაახლოებით 30-50% CLDN18.2-დადებითად არის განსაზღვრული. ეს მაჩვენებელი ამ ტიპის კიბოებში CLDN18.2-ის პოტენციურ სამკურნალო სამიზნედ გამოყენებას უჭერს მხარს.

როგორია Zolbetuximab-ის მოქმედების მექანიზმი?

Zolbetuximab ექსპერიმენტული მონოკლონური ანტისხეულია, რომელიც Claudin-18-ის იზოფორმა 2-ის (CLDN18.2) წინააღმდეგ შეიქმნა. ეს ანტისხეული კუჭ-ნაწლავისა და პანკრეასის კიბოების სამკურნალოდ შეისწავლება. 2016 წელს ფარმაცევტულმა კომპანიამ Astellas-მა Ganymed შეიძინა და zolbetuximab-ზე უფლებები მოიპოვა. 2021 წლის ნოემბრის მდგომარეობით, პრეპარატი კუჭის კიბოსთვის ფაზა III კლინიკურ კვლევებში იყო.

FDA-ს დამტკიცება GLOW და SPOTLIGHT კვლევების საფუძველზე

Zolbetuximab-ის ეფექტიანობა ორ მნიშვნელოვან კლინიკურ კვლევაში — SPOTLIGHT (NCT03504397) და GLOW (NCT03653507) — შეფასდა. ორივე იყო რანდომიზებული (1:1), ორმაგად ბრმა, მრავალცენტრიანი კვლევა, რომელშიც CLDN18.2-დადებითი, შორსწასული, არაოპერაბელური ან მეტასტაზური HER2-უარყოფითი კუჭის ან გასტროეზოფაგური შეერთების ადენოკარცინომის მქონე პაციენტები მონაწილეობდნენ. კვლევების ეფექტიანობის მთავარი საზომი იყო დამოუკიდებელი შეფასების კომიტეტის მიერ RECIST v1.1-ის მიხედვით შეფასებული პროგრესირების გარეშე გადარჩენა (PFS). საერთო გადარჩენა (OS) ეფექტიანობის დამატებით საზომად გამოიყენებოდა.

SPOTLIGHT კვლევაში 565 პაციენტი რანდომიზებულად განაწილდა zolbetuximab-clzb-ისა და mFOLFOX6 ქიმიოთერაპიის ან პლაცებოსა და mFOLFOX6 ქიმიოთერაპიის ჯგუფებში. Zolbetuximab-clzb/ქიმიოთერაპიის ჯგუფში პროგრესირების გარეშე გადარჩენის მედიანა 10,6 თვე იყო (95% CI: 8,9, 12,5), ხოლო პლაცებო/ქიმიოთერაპიის ჯგუფში ეს დრო 8,7 თვე (95% CI: 8,2, 10,3) შეადგენდა (HR 0,75 [95% CI: 0,598, 0,942]; ცალმხრივი p-მნიშვნელობა = 0,0066). საერთო გადარჩენა, შესაბამისად, 18,2 თვე (95% CI: 16,4, 22,9) და 15,5 თვე (95% CI: 13,5, 16,5) იყო (HR 0,750 [95% CI: 0,601, 0,936]; ცალმხრივი p-მნიშვნელობა = 0,0053).

GLOW კვლევაში 507 პაციენტი რანდომიზებულად განაწილდა zolbetuximab-clzb-ისა და CAPOX ქიმიოთერაპიის ან პლაცებოსა და CAPOX ქიმიოთერაპიის ჯგუფებში. Zolbetuximab-clzb/ქიმიოთერაპიის ჯგუფში პროგრესირების გარეშე გადარჩენის მედიანა 8,2 თვე (95% CI: 7,5, 8,8) იყო, ხოლო პლაცებო/ქიმიოთერაპიის ჯგუფში ეს დრო 6,8 თვე (95% CI: 6,1, 8,1) შეადგენდა (HR 0,687 [95% CI: 0,544, 0,866]; ცალმხრივი p-მნიშვნელობა = 0,0007). საერთო გადარჩენა, შესაბამისად, 14,4 თვე (95% CI: 12,3, 16,5) და 12,2 თვე (95% CI: 10,3, 13,7) იყო (HR 0,771 [95% CI: 0,615, 0,965]; ცალმხრივი p-მნიშვნელობა = 0,0118).

გვერდითი ეფექტები

SPOTLIGHT კვლევაში ყველაზე ხშირ სერიოზულ გვერდით ეფექტებს (≥2%) შორის იყო ღებინება, გულისრევა, ნეიტროპენია, ფებრილური ნეიტროპენია, დიარეა, ნაწლავის გაუვალობა, ცხელება, პნევმონია, სუნთქვის უკმარისობა, ფილტვის ემბოლია, მადის დაქვეითება და სეფსისი. GLOW კვლევაში ყველაზე ხშირ სერიოზულ გვერდით ეფექტებად (≥2%) ღებინება, გულისრევა, მადის დაქვეითება, თრომბოციტების რაოდენობის შემცირება, კუჭ-ნაწლავის ზედა ნაწილიდან სისხლდენა, დიარეა, პნევმონია, ფილტვის ემბოლია და ცხელება აღირიცხა.

Zolbetuximab-ის დოზირება

ფლუოროპირიმიდინისა და პლატინის შემცველ ქიმიოთერაპიასთან ერთად zolbetuximab-clzb-ის რეკომენდებული დოზირება ასეთია:

• პირველი დოზა: 800 mg/m² ინტრავენურად,
• შემდგომი დოზები: 600 mg/m² ყოველ 3 კვირაში ან 400 mg/m² ყოველ 2 კვირაში ინტრავენურად.

ეს განაცხადი FDA-ს „ონკოლოგიის რეალურ დროში განხილვის“ (Real-Time Oncology Review= RTOR) საპილოტე პროგრამის ფარგლებში შეფასდა და პრიორიტეტული განხილვა, დაჩქარებული დამტკიცება და ობოლი პრეპარატის სტატუსი მიიღო.