نخستین گام در سرطان معده و محل اتصال معده‌ومری: زولبتوکسیماب هدف‌گیرندهٔ کلودین تأیید FDA را گرفت

در 18 اکتبر 2024، سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA)، آنتی‌بادی سیتولیتیک هدف‌گیرندهٔ کلودین 18.2 (CLDN18.2) ساخته‌شده توسط Astellas Pharma با نام zolbetuximab-clzb (Vyloy) را به‌عنوان داروی هدفمند، همراه با شیمی‌درمانی حاوی فلوروپیریمیدین و پلاتین، برای بیماران بزرگسال دارای گیرندهٔ فاکتور رشد اپیدرمی انسانی 2 (HER2) منفی و مبتلا به آدنوکارسینوم معده یا محل اتصال معده‌ومری موضعی پیشرفتهٔ غیرقابل جراحی یا متاستاتیک، در خط اول درمان تأیید کرد. این درمان تومورهایی را هدف می‌گیرد که با یک آزمایش تأییدشده توسط FDA، از نظر CLDN18.2 مثبت شناخته شده‌اند.

FDA در همان روز دستگاه تشخیصی VENTANA CLDN18 (43-14A) RxDx Assay را نیز تأیید کرد که برای تعیین مناسب‌بودن بیماران مبتلا به آدنوکارسینوم معده یا محل اتصال معده‌ومری برای درمان با زولبتوکسیماب به کار می‌رود.

اهمیت سرطان معده

سرطان معده پنجمین نوع سرطان از نظر فراوانی تشخیص در جهان است و در سال‌های اخیر افزایش بروز آن مشاهده شده است. این نوع سرطان که در مراحل اولیه معمولاً علائم کمی دارد، اغلب زمانی تشخیص داده می‌شود که پیشرفته یا متاستاتیک (مرحلهٔ 4.) شده باشد. به گفتهٔ مؤسسهٔ ملی سرطان ایالات متحده، بقای 5 سالهٔ بیماران مبتلا به سرطان معدهٔ متاستاتیک فقط 7% است. در این زمینه، نیاز فوری به گزینه‌های درمان خط اول برای بیماران مبتلا به آدنوکارسینوم معده یا محل اتصال معده‌ومری HER2 منفی، موضعی پیشرفته و غیرقابل برداشت با جراحی یا متاستاتیک، روزبه‌روز بیشتر می‌شود.

هدفی مولکولی تازه برای سرطان معده: کلودین 18.2 

برای بیماران مبتلا به سرطان معده و آدنوکارسینوم محل اتصال معده‌ومری، گزینه‌های درمان هدفمند (داروهای هوشمند) بسیار محدود هستند. بیماران دارای تومور بیان‌کنندهٔ پروتئین PD-L1 می‌توانند با ایمونوتراپی و بیماران دارای تومور HER2 مثبت با تراستوزوماب یا تراستوزوماب دروکستکان درمان شوند. اما بیماران دارای تومور HER2 منفی ممکن است به‌طور کامل در هیچ‌یک از این دو دستهٔ درمانی قرار نگیرند یا نتوانند درمان‌های هدفمند دریافت کنند. با این حال، این بیماران معمولاً دارای سطوح CLDN18.2 هستند؛ مولکولی که به‌طور طبیعی در سلول‌های مخاط معده وجود دارد و با ایجاد سرطان معده، بیان آن بیشتر می‌شود.

مثبت‌بودن CLDN18.2 نشانگر زیستی مهمی در آدنوکارسینوم‌های معده و محل اتصال معده‌ومری (اتصال گاستروازوفاژیال) است. بر اساس مطالعات موجود، حدود 30-50% از این سرطان‌ها از نظر CLDN18.2 مثبت توصیف شده‌اند. این نسبت از کاربرد CLDN18.2 به‌عنوان هدف درمانی بالقوه در این سرطان‌ها پشتیبانی می‌کند.

سازوکار اثر زولبتوکسیماب چگونه است؟

زولبتوکسیماب یک آنتی‌بادی مونوکلونال آزمایشی است که علیه ایزوفرم 2 کلودین-18 (CLDN18.2) ساخته شده است. این آنتی‌بادی برای درمان سرطان‌های دستگاه گوارش و پانکراس بررسی می‌شود. شرکت دارویی Astellas در سال 2016 با خرید Ganymed، حقوق زولبتوکسیماب را به دست آورد. تا نوامبر 2021، دارو در کارآزمایی‌های بالینی فاز III سرطان معده قرار داشت.

تأیید FDA بر پایهٔ مطالعات GLOW و SPOTLIGHT

اثربخشی زولبتوکسیماب در دو کارآزمایی بالینی مهم با نام‌های SPOTLIGHT (NCT03504397) و GLOW (NCT03653507) ارزیابی شد. هر دو، مطالعات تصادفی‌شده (1:1)، دوسوکور و چندمرکزی بودند که بیماران مبتلا به آدنوکارسینوم معده یا محل اتصال معده‌ومری پیشرفته، غیرقابل جراحی یا متاستاتیک، CLDN18.2 مثبت و HER2 منفی را در بر می‌گرفتند. معیار اصلی اثربخشی در مطالعات، که کمیتهٔ مستقل ارزیابی بر اساس RECIST v1.1 آن را ارزیابی کرد، بقای بدون پیشرفت بیماری (PFS) بود. بقای کلی (OS) نیز به‌عنوان معیار اضافی اثربخشی به کار رفت.

در مطالعهٔ SPOTLIGHT، 565 بیمار به بازوهای zolbetuximab-clzb همراه با شیمی‌درمانی mFOLFOX6 یا دارونما همراه با شیمی‌درمانی mFOLFOX6 تخصیص تصادفی یافتند. میانهٔ بقای بدون پیشرفت در بازوی zolbetuximab-clzb/شیمی‌درمانی 10,6 ماه (95% CI: 8,9, 12,5) بود، در حالی که در بازوی دارونما/شیمی‌درمانی، این مدت 8,7 ماه (95% CI: 8,2, 10,3) محاسبه شد (HR 0.75 [95% CI: 0.598, 0.942]؛ مقدار p یک‌طرفه = 0.0066). بقای کلی نیز به‌ترتیب 18,2 ماه (95% CI: 16,4, 22,9) و 15,5 ماه (95% CI: 13,5, 16,5) بود (HR 0.750 [95% CI: 0.601, 0.936]؛ مقدار p یک‌طرفه = 0.0053).

در مطالعهٔ GLOW، 507 بیمار به بازوهای zolbetuximab-clzb همراه با شیمی‌درمانی CAPOX یا دارونما همراه با شیمی‌درمانی CAPOX تخصیص تصادفی یافتند. میانهٔ بقای بدون پیشرفت در بازوی zolbetuximab-clzb/شیمی‌درمانی 8,2 ماه (95% CI: 7,5, 8,8) بود، در حالی که در بازوی دارونما/شیمی‌درمانی، این مدت 6,8 ماه (95% CI: 6,1, 8,1) محاسبه شد (HR 0.687 [95% CI: 0.544, 0.866]؛ مقدار p یک‌طرفه = 0.0007). بقای کلی نیز به‌ترتیب 14,4 ماه (95% CI: 12,3, 16,5) و 12,2 ماه (95% CI: 10,3, 13,7) بود (HR 0.771 [95% CI: 0.615, 0.965]؛ مقدار p یک‌طرفه = 0.0118).

عوارض جانبی

در مطالعهٔ SPOTLIGHT، شایع‌ترین عوارض جدی (≥2%) شامل استفراغ، تهوع، نوتروپنی، نوتروپنی تب‌دار، اسهال، انسداد روده، تب، پنومونی، نارسایی تنفسی، آمبولی ریه، کاهش اشتها و سپسیس بودند. در مطالعهٔ GLOW نیز شایع‌ترین عوارض جدی (≥2%)، استفراغ، تهوع، کاهش اشتها، کاهش تعداد پلاکت، خونریزی بخش فوقانی دستگاه گوارش، اسهال، پنومونی، آمبولی ریه و تب گزارش شدند.

دوز زولبتوکسیماب

دوز توصیه‌شدهٔ zolbetuximab-clzb همراه با شیمی‌درمانی حاوی فلوروپیریمیدین و پلاتین به شرح زیر است:

• دوز نخست: 800 mg/m² داخل‌وریدی،
• دوزهای بعدی: 600 mg/m² هر 3 هفته یا 400 mg/m² هر 2 هفته به‌صورت داخل‌وریدی تجویز می‌شوند.

این درخواست در چارچوب برنامهٔ آزمایشی «بازبینی هم‌زمان انکولوژی» FDA (Real-Time Oncology Review= RTOR) ارزیابی شد و بازبینی با اولویت، تأیید سریع و وضعیت داروی بیماری نادر را دریافت کرد.