Mədə və mədə-qida borusu birləşməsi xərçəngində ilk: claudin-hədəfli zolbetuximab FDA təsdiqi aldı

18 oktyabr 2024-cü ildə ABŞ Qida və Dərman İdarəsi (FDA) Astellas Pharma tərəfindən hazırlanmış, claudin 18.2-ni (CLDN18.2) hədəfləyən sitolitik antikor zolbetuximab-clzb (Vyloy) adlı hədəfli dərmanı fluoropirimidin və platin ehtiva edən kimyaterapiya ilə birlikdə yerli olaraq irəliləmiş, əməliyyat edilə bilməyən və ya metastatik, insan epidermal böyümə faktoru reseptoru 2 (HER2) mənfi mədə və ya mədə-qida borusu birləşməsi adenokarsinoması olan yetkin xəstələrin birinci xətt müalicəsi üçün təsdiqlədi. Bu müalicə FDA tərəfindən təsdiqlənmiş testlə CLDN18.2-müsbət olduğu müəyyən edilmiş şişləri hədəfləyir.

Elə həmin gün FDA mədə və ya mədə-qida borusu birləşməsi adenokarsinoması olan xəstələrin zolbetuximab müalicəsinə uyğunluğunu müəyyən etmək üçün istifadə edilən VENTANA CLDN18 (43-14A) RxDx Assay diaqnostik vasitəsini də təsdiqlədi.

Mədə xərçənginin əhəmiyyəti

Mədə xərçəngi dünyada ən çox diaqnoz qoyulan beşinci xərçəng növüdür və son illərdə rastgəlmə tezliyində artım müşahidə olunur. Erkən mərhələlərdə adətən az əlamət verən bu xərçəng çox vaxt irəliləmiş və ya  metastatik (4-cü mərhələ)  olduqda aşkarlanır. ABŞ Milli Xərçəng İnstitutuna görə metastatik mədə xərçəngi olan xəstələrin 5 illik sağqalım göstəricisi yalnız 7%-dir. Bu baxımdan HER2-mənfi, yerli olaraq irəliləmiş və cərrahi yolla çıxarıla bilməyən və ya metastatik mədə və ya mədə-qida borusu birləşməsi adenokarsinoması olan xəstələr üçün birinci xətt müalicə seçimlərinə təcili ehtiyac getdikcə artır.

Mədə xərçəngi üçün yeni molekulyar hədəf: Claudin 18.2 

Mədə xərçəngi və mədə-qida borusu birləşməsi adenokarsinoması olan xəstələr üçün mövcud  hədəfli müalicə (ağıllı dərman) seçimləri olduqca məhduddur. Şişlərində PD-L1 zülalı ifadə olunan xəstələr  immunoterapiya  ilə, HER2-müsbət şişləri olan xəstələr isə trastuzumab və ya  trastuzumab deruxtecan  ilə müalicə edilə bilər. Lakin  HER2-mənfi  şişləri olan xəstələr bu iki müalicə kateqoriyasına tam uyğun olmaya və ya hədəfli müalicə ala bilməyə bilər. Bununla belə, bu xəstələrdə adətən normalda mədə selikli qişasının hüceyrələrində yerləşən və mədə xərçəngi inkişaf etdikcə daha çox ifadə olunan CLDN18.2 səviyyələri vardır.

CLDN18.2-müsbətlik mədə və mədə-qida borusu birləşməsi (qastroezofageal birləşmə) adenokarsinomalarında mühüm biomarkerdir. Ədəbiyyatdakı tədqiqatlara görə mədə və mədə-qida borusu birləşməsi adenokarsinomalarının təxminən 30-50%-i CLDN18.2-müsbət kimi müəyyən edilmişdir. Bu göstərici CLDN18.2-nin həmin xərçənglərdə potensial müalicə hədəfi kimi istifadəsini dəstəkləyir.

Zolbetuximabın təsir mexanizmi necədir?

Zolbetuximab Claudin-18-in izoform 2-sinə (CLDN18.2) qarşı hazırlanmış eksperimental monoklonal antikordur. Bu antikor mədə-bağırsaq və mədəaltı vəzi xərçənglərinin müalicəsi üçün araşdırılır. 2016-cı ildə Astellas dərman şirkəti Ganymedi satın alaraq zolbetuximabın hüquqlarını əldə etmişdir. Noyabr 2021 etibarilə dərman mədə xərçəngi üçün faza III klinik sınaqlarında idi.

GLOW və SPOTLIGHT tədqiqatlarına əsaslanan FDA təsdiqi

Zolbetuximabın effektivliyi SPOTLIGHT (NCT03504397) və GLOW (NCT03653507) adlı iki mühüm klinik tədqiqatda qiymətləndirilmişdir. Hər ikisi CLDN18.2-müsbət, irəliləmiş, əməliyyat edilə bilməyən və ya metastatik HER2-mənfi mədə və ya mədə-qida borusu birləşməsi adenokarsinoması olan xəstələri əhatə edən randomizə olunmuş (1:1), ikiqat kor, çoxmərkəzli tədqiqatlar idi. Əsas effektivlik meyarı Müstəqil Qiymətləndirmə Komitəsinin RECIST v1.1 üzrə qiymətləndirdiyi proqressiyasız sağqalım (PFS) idi. Ümumi sağqalım (OS) isə əlavə effektivlik meyarı kimi istifadə edilmişdir.

SPOTLIGHT tədqiqatında 565 xəstə zolbetuximab-clzb və mFOLFOX6 kimyaterapiyası, yaxud plasebo və mFOLFOX6 kimyaterapiyası qollarına randomizə edilmişdir. Zolbetuximab-clzb/kimyaterapiya qolunda median proqressiyasız sağqalım 10,6 ay (95% CI: 8,9, 12,5), plasebo/kimyaterapiya qolunda isə 8,7 ay (95% CI: 8,2, 10,3) olmuşdur (HR 0,75 [95% CI: 0,598, 0,942]; birtərəfli p-dəyəri = 0,0066). Ümumi sağqalım isə müvafiq olaraq 18,2 ay (95% CI: 16,4, 22,9) və 15,5 ay (95% CI: 13,5, 16,5) idi (HR 0,750 [95% CI: 0,601, 0,936]; birtərəfli p-dəyəri = 0,0053).

GLOW tədqiqatında 507 xəstə zolbetuximab-clzb və CAPOX kimyaterapiyası, yaxud plasebo və CAPOX kimyaterapiyası qollarına randomizə edilmişdir. Zolbetuximab-clzb/kimyaterapiya qolunda median proqressiyasız sağqalım 8,2 ay (95% CI: 7,5, 8,8), plasebo/kimyaterapiya qolunda isə 6,8 ay (95% CI: 6,1, 8,1) olmuşdur (HR 0,687 [95% CI: 0,544, 0,866]; birtərəfli p-dəyəri = 0,0007). Ümumi sağqalım isə müvafiq olaraq 14,4 ay (95% CI: 12,3, 16,5) və 12,2 ay (95% CI: 10,3, 13,7) idi (HR 0,771 [95% CI: 0,615, 0,965]; birtərəfli p-dəyəri = 0,0118).

Əlavə təsirlər

SPOTLIGHT tədqiqatında ən çox rast gəlinən ciddi əlavə təsirlər (≥2%) arasında qusma, ürəkbulanma, neytropeniya, febril neytropeniya, ishal, bağırsaq tıxanıqlığı, qızdırma, pnevmoniya, tənəffüs çatışmazlığı, ağciyər emboliyası, iştahanın azalması və sepsis olmuşdur. GLOW tədqiqatında isə ən çox rast gəlinən ciddi əlavə təsirlər (≥2%) qusma, ürəkbulanma, iştahanın azalması, trombosit sayının azalması, yuxarı mədə-bağırsaq qanaxması, ishal, pnevmoniya, ağciyər emboliyası və qızdırma kimi bildirilmişdir.

Zolbetuximabın dozalanması

Zolbetuximab-clzbin fluoropirimidin və platin ehtiva edən kimyaterapiya ilə birlikdə tövsiyə edilən dozası belədir:

• İlk doza: 800 mg/m² venadaxili,
• Sonrakı dozalar: 600 mg/m² hər 3 həftədə bir və ya 400 mg/m² hər 2 həftədə bir venadaxili verilir.

Bu müraciət FDA-nın “Real vaxtda onkoloji qiymətləndirmə” (Real-Time Oncology Review= RTOR) pilot proqramı çərçivəsində qiymətləndirilmiş, prioritet qiymətləndirmə, sürətli təsdiq və yetim dərman statusu almışdır.