Впервые при раке желудка и гастроэзофагеального перехода: направленный на клаудин золбетуксимаб получил одобрение FDA

18 октября 2024 года Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) одобрило разработанное Astellas Pharma цитолитическое антитело к клаудину 18.2 (CLDN18.2) — золбетуксимаб-clzb (Vyloy) — вместе с фторпиримидин- и платиносодержащей химиотерапией для первой линии лечения взрослых с HER2-отрицательной (рецептор эпидермального фактора роста человека 2) местнораспространённой неоперабельной или метастатической аденокарциномой желудка или гастроэзофагеального перехода. Лечение направлено на опухоли с положительным CLDN18.2, установленным с помощью одобренного FDA теста.

В тот же день FDA одобрило диагностический тест VENTANA CLDN18 (43-14A) RxDx Assay, используемый для определения пригодности пациентов с аденокарциномой желудка или гастроэзофагеального перехода к лечению золбетуксимабом.

Значение рака желудка

Рак желудка — пятый по частоте диагностирования вид рака в мире; в последние годы отмечается рост его частоты. На ранних стадиях он обычно вызывает мало симптомов и часто диагностируется, когда становится распространённым или  метастатическим (4. стадия) . По данным Национального института рака США, 5-летняя выживаемость при метастатическом раке желудка составляет лишь 7%. Поэтому всё более насущна потребность в вариантах первой линии для пациентов с HER2-отрицательной местнораспространённой неоперабельной или метастатической аденокарциномой желудка либо гастроэзофагеального перехода.

Новая молекулярная мишень при раке желудка: клаудин 18.2 

У пациентов с раком желудка и аденокарциномой гастроэзофагеального перехода  возможности таргетной терапии весьма ограниченны. Пациентов с опухолями, экспрессирующими белок PD-L1, можно лечить  иммунотерапией , а пациентов с HER2-положительными опухолями — трастузумабом или  трастузумабом дерукстеканом . Однако пациенты с  HER2-отрицательными  опухолями могут не полностью соответствовать обеим категориям лечения или не получать таргетную терапию. Но у них часто имеется экспрессия CLDN18.2, который в норме присутствует в клетках слизистой желудка и сильнее экспрессируется по мере развития рака.

Положительный CLDN18.2 — важный биомаркер при аденокарциноме желудка и гастроэзофагеального перехода. По опубликованным исследованиям примерно 30-50% таких аденокарцином являются CLDN18.2-положительными. Такая доля поддерживает потенциальное использование CLDN18.2 как лечебной мишени при этих опухолях.

Как действует золбетуксимаб?

Золбетуксимаб — экспериментальное моноклональное антитело к изоформе 2 Claudin-18 (CLDN18.2). Его изучают для лечения рака желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы. В 2016 году Astellas приобрела Ganymed и получила права на золбетуксимаб. По состоянию на ноябрь 2021 года препарат находился в клинических испытаниях фазы III при раке желудка.

Одобрение FDA на основании исследований GLOW и SPOTLIGHT

Эффективность золбетуксимаба оценивали в двух важных исследованиях: SPOTLIGHT (NCT03504397) и GLOW (NCT03653507). Оба были рандомизированными (1:1), двойными слепыми, многоцентровыми исследованиями у пациентов с CLDN18.2-положительной распространённой неоперабельной или метастатической HER2-отрицательной аденокарциномой желудка или гастроэзофагеального перехода. Основным показателем эффективности была оценённая независимым комитетом по RECIST v1.1 выживаемость без прогрессирования (PFS). Общая выживаемость (OS) служила дополнительным показателем эффективности.

В исследовании SPOTLIGHT 565 пациентов рандомизировали на золбетуксимаб-clzb с mFOLFOX6 либо плацебо с mFOLFOX6. Медиана выживаемости без прогрессирования в группе золбетуксимаба-clzb/химиотерапии составила 10,6 месяца (95% CI: 8,9, 12,5), а в группе плацебо/химиотерапии — 8,7 месяца (95% CI: 8,2, 10,3); HR 0,75 [95% CI: 0,598, 0,942], одностороннее p = 0,0066. Общая выживаемость составила соответственно 18,2 месяца (95% CI: 16,4, 22,9) и 15,5 месяца (95% CI: 13,5, 16,5); HR 0,750 [95% CI: 0,601, 0,936], одностороннее p = 0,0053.

В исследовании GLOW 507 пациентов рандомизировали на золбетуксимаб-clzb с CAPOX либо плацебо с CAPOX. Медиана выживаемости без прогрессирования в группе золбетуксимаба-clzb/химиотерапии составила 8,2 месяца (95% CI: 7,5, 8,8), а в группе плацебо/химиотерапии — 6,8 месяца (95% CI: 6,1, 8,1); HR 0,687 [95% CI: 0,544, 0,866], одностороннее p = 0,0007. Общая выживаемость составила соответственно 14,4 месяца (95% CI: 12,3, 16,5) и 12,2 месяца (95% CI: 10,3, 13,7); HR 0,771 [95% CI: 0,615, 0,965], одностороннее p = 0,0118.

Побочные эффекты

В SPOTLIGHT наиболее частые серьёзные побочные эффекты (≥2%) включали рвоту, тошноту, нейтропению, фебрильную нейтропению, диарею, кишечную непроходимость, лихорадку, пневмонию, дыхательную недостаточность, тромбоэмболию лёгочной артерии, снижение аппетита и сепсис. В GLOW наиболее частыми серьёзными побочными эффектами (≥2%) были рвота, тошнота, снижение аппетита, уменьшение числа тромбоцитов, кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, диарея, пневмония, тромбоэмболия лёгочной артерии и лихорадка.

Дозирование золбетуксимаба

Рекомендуемое дозирование золбетуксимаба-clzb вместе с фторпиримидин- и платиносодержащей химиотерапией:

• Первая доза: 800 mg/m² внутривенно,
• Последующие дозы: 600 mg/m² внутривенно каждые 3 недели или 400 mg/m² каждые 2 недели.

Заявку рассмотрели в рамках пилотной программы FDA «Онкологическая экспертиза в реальном времени» (Real-Time Oncology Review = RTOR); она получила приоритетное рассмотрение, ускоренное одобрение и статус орфанного препарата.