Erstmals bei Magen- und Übergangskarzinomen: Gegen Claudin gerichtetes Zolbetuximab erhält FDA-Zulassung

Am 18. Oktober 2024 ließ die US-amerikanische Behörde für Lebens- und Arzneimittel (FDA) den von Astellas Pharma entwickelten zytolytischen, gegen Claudin 18.2 (CLDN18.2) gerichteten Antikörper Zolbetuximab-clzb (Vyloy) zusammen mit einer Fluoropyrimidin- und Platin-haltigen Chemotherapie bei lokal fortgeschrittenem, nicht operablem oder metastasiertem, hinsichtlich des humanen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors 2 (HER2) negativem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs zur Erstlinienbehandlung erwachsener Patienten zu. Die Behandlung richtet sich gegen Tumoren, deren CLDN18.2-Positivität mit einem FDA-zugelassenen Test festgestellt wurde.

Am selben Tag ließ die FDA auch den diagnostischen Test VENTANA CLDN18 (43-14A) RxDx Assay zu. Mit ihm wird bei Patienten mit Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs festgestellt, ob sie für eine Behandlung mit Zolbetuximab geeignet sind.

Die Bedeutung von Magenkrebs

Magenkrebs ist weltweit die am fünfthäufigsten diagnostizierte Krebsart. In den letzten Jahren wurde eine Zunahme seiner Häufigkeit beobachtet. Da diese Krebsart im Frühstadium meist nur wenige Symptome verursacht, wird sie oft erst in einem fortgeschrittenen oder metastasierten Stadium (Stadium 4) diagnostiziert. Laut dem US-amerikanischen National Cancer Institute beträgt die 5-Jahres-Überlebensrate bei metastasiertem Magenkrebs lediglich 7%. Daher wächst der dringende Bedarf an Erstlinienbehandlungen für Patienten mit HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem und nicht operativ entfernbarem oder metastasiertem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs.

Ein neues molekulares Ziel bei Magenkrebs: Claudin 18.2 

Für Patienten mit Magenkrebs oder einem Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs sind die verfügbaren zielgerichteten Behandlungsmöglichkeiten, also sogenannte intelligente Medikamente, stark begrenzt. Patienten mit Tumoren, die das Protein PD-L1 exprimieren, können mit Immuntherapie behandelt werden. Patienten mit HER2-positiven Tumoren können Trastuzumab oder Trastuzumab-Deruxtecan erhalten. Patienten mit HER2-negativen Tumoren passen jedoch möglicherweise in keine dieser beiden Behandlungskategorien vollständig oder können keine zielgerichteten Therapien erhalten. Häufig weisen sie jedoch CLDN18.2 auf, das normalerweise in den Zellen der Magenschleimhaut vorkommt und bei der Entstehung von Magenkrebs verstärkt exprimiert wird.

CLDN18.2-Positivität ist ein wichtiger Biomarker bei Adenokarzinomen des Magens und des gastroösophagealen Übergangs. In der Literatur werden etwa 30-50% dieser Adenokarzinome als CLDN18.2-positiv beschrieben. Dieser Anteil unterstützt die Nutzung von CLDN18.2 als potenzielles Behandlungsziel bei diesen Krebsarten.

Wie wirkt Zolbetuximab?

Zolbetuximab ist ein experimenteller monoklonaler Antikörper gegen die Isoform 2 von Claudin-18 (CLDN18.2). Er wird für die Behandlung von Magen-Darm- und Bauchspeicheldrüsenkrebs untersucht. Mit dem Kauf von Ganymed im Jahr 2016 erwarb das Pharmaunternehmen Astellas die Rechte an Zolbetuximab. Mit Stand November 2021 befand sich das Arzneimittel bei Magenkrebs in klinischen Phase-III-Studien.

FDA-Zulassung auf Grundlage der Studien GLOW und SPOTLIGHT

Die Wirksamkeit von Zolbetuximab wurde in den beiden wichtigen klinischen Studien SPOTLIGHT (NCT03504397) und GLOW (NCT03653507) untersucht. Beide waren randomisierte (1:1), doppelblinde, multizentrische Studien mit Patienten mit CLDN18.2-positivem, fortgeschrittenem, nicht operablem oder metastasiertem HER2-negativem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das durch ein unabhängiges Bewertungskomitee nach RECIST v1.1 beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS). Das Gesamtüberleben (OS) wurde als zusätzlicher Wirksamkeitsendpunkt verwendet.

In der SPOTLIGHT-Studie wurden 565 Patienten den Behandlungsarmen Zolbetuximab-clzb plus mFOLFOX6-Chemotherapie oder Placebo plus mFOLFOX6-Chemotherapie zufällig zugeteilt. Im Arm mit Zolbetuximab-clzb/Chemotherapie betrug das mediane progressionsfreie Überleben 10,6 Monate (95% KI: 8,9, 12,5), im Placebo/Chemotherapie-Arm dagegen 8,7 Monate (95% KI: 8,2, 10,3; HR 0,75 [95% KI: 0,598, 0,942]; einseitiger p-Wert = 0,0066). Das Gesamtüberleben betrug entsprechend 18,2 Monate (95% KI: 16,4, 22,9) beziehungsweise 15,5 Monate (95% KI: 13,5, 16,5; HR 0,750 [95% KI: 0,601, 0,936]; einseitiger p-Wert = 0,0053).

In der GLOW-Studie wurden 507 Patienten den Behandlungsarmen Zolbetuximab-clzb plus CAPOX-Chemotherapie oder Placebo plus CAPOX-Chemotherapie zufällig zugeteilt. Im Arm mit Zolbetuximab-clzb/Chemotherapie betrug das mediane progressionsfreie Überleben 8,2 Monate (95% KI: 7,5, 8,8), im Placebo/Chemotherapie-Arm dagegen 6,8 Monate (95% KI: 6,1, 8,1; HR 0,687 [95% KI: 0,544, 0,866]; einseitiger p-Wert = 0,0007). Das Gesamtüberleben betrug entsprechend 14,4 Monate (95% KI: 12,3, 16,5) beziehungsweise 12,2 Monate (95% KI: 10,3, 13,7; HR 0,771 [95% KI: 0,615, 0,965]; einseitiger p-Wert = 0,0118).

Nebenwirkungen

Zu den häufigsten schweren Nebenwirkungen (≥2%) in der SPOTLIGHT-Studie gehörten Erbrechen, Übelkeit, Neutropenie, febrile Neutropenie, Durchfall, Darmverschluss, Fieber, Pneumonie, Atemversagen, Lungenembolie, verminderter Appetit und Sepsis. In der GLOW-Studie wurden als häufigste schwere Nebenwirkungen (≥2%) Erbrechen, Übelkeit, verminderter Appetit, verringerte Thrombozytenzahl, Blutungen im oberen Magen-Darm-Trakt, Durchfall, Pneumonie, Lungenembolie und Fieber berichtet.

Dosierung von Zolbetuximab

Die empfohlene Dosierung von Zolbetuximab-clzb zusammen mit einer Fluoropyrimidin- und Platin-haltigen Chemotherapie lautet:

• Erste Dosis: 800 mg/m² intravenös,
• Folgedosen: 600 mg/m² alle 3 Wochen oder 400 mg/m² alle 2 Wochen intravenös.

Der Antrag wurde im Pilotprogramm der FDA zur „Onkologieprüfung in Echtzeit“ (Real-Time Oncology Review= RTOR) geprüft und erhielt eine vorrangige Prüfung, beschleunigte Zulassung und den Orphan-Drug-Status.