O premieră în cancerul gastric și al joncțiunii gastroesofagiene: zolbetuximabul care vizează claudina a primit aprobarea FDA

La 18 octombrie 2024, Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA (FDA) a aprobat anticorpul citolitic care vizează claudina 18.2 (CLDN18.2), dezvoltat de Astellas Pharma, zolbetuximab-clzb (Vyloy), un medicament cu acțiune țintită, în asociere cu chimioterapie care conține fluoropirimidină și platină, pentru pacienții adulți cu receptori ai factorului de creștere epidermal uman 2 (HER2) negativi și cu adenocarcinom gastric sau al joncțiunii gastroesofagiene local avansat inoperabil sau metastatic, ca tratament de primă linie. Tratamentul vizează tumorile identificate ca fiind CLDN18.2-pozitive printr-un test aprobat de FDA.

În aceeași zi, FDA a aprobat și dispozitivul de diagnostic VENTANA CLDN18 (43-14A) RxDx Assay, utilizat pentru a stabili dacă pacienții cu adenocarcinom gastric sau al joncțiunii gastroesofagiene sunt eligibili pentru tratamentul cu zolbetuximab.

Importanța cancerului gastric

Cancerul gastric este al cincilea cel mai frecvent diagnosticat tip de cancer la nivel mondial, iar frecvența sa a crescut în ultimii ani . În stadiile incipiente, acest cancer provoacă de obicei puține simptome și este adesea diagnosticat abia când devine avansat sau  metastatic (stadiul 4) . Potrivit Institutului Național al Cancerului din SUA, rata de supraviețuire la 5 ani a pacienților cu cancer gastric metastatic este de numai 7%. În acest context, crește nevoia urgentă de opțiuni de primă linie pentru pacienții cu adenocarcinom gastric sau al joncțiunii gastroesofagiene HER2-negativ, local avansat și imposibil de rezecat chirurgical ori metastatic.

O nouă țintă moleculară pentru cancerul gastric: claudina 18.2 

Pentru pacienții cu cancer gastric și adenocarcinom al joncțiunii gastroesofagiene,  opțiunile disponibile de tratament țintit sunt foarte limitate. Pacienții cu tumori care exprimă proteina PD-L1 pot fi tratați prin  imunoterapie , iar cei cu tumori HER2-pozitive pot primi trastuzumab sau  trastuzumab deruxtecan . Totuși, pacienții cu tumori  HER2-negative  pot să nu se încadreze pe deplin în niciuna dintre aceste două categorii terapeutice sau să nu poată beneficia de tratamente țintite. Acești pacienți prezintă însă adesea niveluri de CLDN18.2, o proteină care se găsește în mod normal în celulele mucoasei gastrice și a cărei expresie crește odată cu dezvoltarea cancerului gastric.

Pozitivitatea CLDN18.2 este un biomarker important în adenocarcinoamele gastrice și ale joncțiunii gastroesofagiene. Potrivit studiilor din literatura de specialitate, aproximativ 30-50% dintre acestea sunt CLDN18.2-pozitive . Această proporție susține utilizarea CLDN18.2 ca potențială țintă terapeutică în aceste tipuri de cancer.

Care este mecanismul de acțiune al zolbetuximabului?

Zolbetuximabul este un anticorp monoclonal experimental dezvoltat împotriva izoformei 2 a claudinei-18 (CLDN18.2). Anticorpul este cercetat pentru tratamentul cancerelor gastrointestinale și pancreatice. În 2016, compania farmaceutică Astellas a dobândit drepturile asupra zolbetuximabului prin achiziționarea Ganymed. În noiembrie 2021, medicamentul se afla în studii clinice de fază III pentru cancerul gastric.

Aprobarea FDA pe baza studiilor GLOW și SPOTLIGHT

Eficacitatea zolbetuximabului a fost evaluată în două studii clinice importante: SPOTLIGHT (NCT03504397) și GLOW (NCT03653507). Ambele au fost studii randomizate (1:1), dublu-orb, multicentrice, care au inclus pacienți cu adenocarcinom gastric sau al joncțiunii gastroesofagiene CLDN18.2-pozitiv și HER2-negativ, avansat inoperabil sau metastatic. Principalul criteriu de eficacitate a fost, conform evaluării Comitetului Independent de Evaluare pe baza RECIST v1.1, supraviețuirea fără progresie (PFS) . Supraviețuirea globală (OS) a fost folosită ca un criteriu suplimentar de eficacitate.

În studiul SPOTLIGHT, 565 de pacienți au fost randomizați între brațul cu zolbetuximab-clzb plus chimioterapie mFOLFOX6 și cel cu placebo plus chimioterapie mFOLFOX6. Supraviețuirea mediană fără progresie în brațul zolbetuximab-clzb/chimioterapie a fost de 10,6 luni (95% CI: 8,9, 12,5), față de 8,7 luni (95% CI: 8,2, 10,3) în brațul placebo/chimioterapie (HR 0,75 [95% CI: 0,598, 0,942]; valoarea p unilaterală = 0,0066). Supraviețuirea globală a fost de 18,2 luni (95% CI: 16,4, 22,9) și, respectiv, de 15,5 luni (95% CI: 13,5, 16,5) (HR 0,750 [95% CI: 0,601, 0,936]; valoarea p unilaterală = 0,0053).

În studiul GLOW, 507 pacienți au fost randomizați între brațul cu zolbetuximab-clzb plus chimioterapie CAPOX și cel cu placebo plus chimioterapie CAPOX. Supraviețuirea mediană fără progresie în brațul zolbetuximab-clzb/chimioterapie a fost de 8,2 luni (95% CI: 7,5, 8,8), față de 6,8 luni (95% CI: 6,1, 8,1) în brațul placebo/chimioterapie (HR 0,687 [95% CI: 0,544, 0,866]; valoarea p unilaterală = 0,0007). Supraviețuirea globală a fost de 14,4 luni (95% CI: 12,3, 16,5) și, respectiv, de 12,2 luni (95% CI: 10,3, 13,7) (HR 0,771 [95% CI: 0,615, 0,965]; valoarea p unilaterală = 0,0118).

Reacții adverse

În studiul SPOTLIGHT, cele mai frecvente reacții adverse grave (≥2%) au inclus vărsături, greață, neutropenie, neutropenie febrilă, diaree, obstrucție intestinală, febră, pneumonie, insuficiență respiratorie, embolie pulmonară, scăderea poftei de mâncare și sepsis. În studiul GLOW, cele mai frecvente reacții adverse grave (≥2%) au fost vărsăturile, greața, scăderea poftei de mâncare, reducerea numărului de trombocite, hemoragia gastrointestinală superioară, diareea, pneumonia, embolia pulmonară și febra.

Dozarea zolbetuximabului

Dozele recomandate de zolbetuximab-clzb, în asociere cu chimioterapia care conține fluoropirimidină și platină, sunt următoarele:

• Prima doză: 800 mg/m² intravenos,
• Dozele ulterioare: 600 mg/m² la fiecare 3 săptămâni sau 400 mg/m² la fiecare 2 săptămâni, administrate intravenos.

Cererea a fost evaluată în cadrul programului-pilot al FDA de „evaluare oncologică în timp real” (Real-Time Oncology Review = RTOR) și a primit evaluare prioritară, aprobare accelerată și statut de medicament orfan.