سيدني فاربر والأمينوبترين: ولادة الهدآت المؤقتة (1947-48)
في هذا المقال
سيدني فاربر والأمينوبترين: ولادة الهدآت المؤقتة (1947-48)
تحدثنا في اليوم 120 عن التراجعات القصيرة التي أحدثها خردل النيتروجين، وفي اليوم 121 عن المعيار الذي ينبغي أن تُقاس به مثل هذه التجارب. واليوم نصل إلى استجابات حصلت لدى الأطفال وبمبدأ جديد: مؤقتة هي الأخرى، لكن صداها كبير. المشهد مختبر للتشريح المرضي في قبو مستشفى للأطفال في بوسطن. وبطل هذه الحكاية لا يبدأ بفكرة صائبة، بل بخطوة اتجهت أولًا في الاتجاه الخطأ؛ وهناك يكمن الدرس الحقيقي.
فيتامين وأمل وتخمين خاطئ
تبدأ الحكاية في الهند بفيتامين. فقد بيّنت لوسي ويلز، وهي تعمل بين 1928 و1933 في معهد هافكين ببومباي في الغالب، أن فقر الدم كبير الكريات الذي يصيب الحوامل وسكان المناطق المدارية يمكن الوقاية منه وعلاجه بخلاصة الخميرة (BMJ، 1931). وسُمّي العامل الفعّال زمنًا «عامل ويلز»؛ ثم تبيّن لاحقًا أنه الفولات. وأوردت ورقة من ستة عشر مؤلفًا، نُشرت في Science في 31 أيار/مايو 1946 وكان Y. Subbarow بين مؤلفيها، بنية «عامل L. casei الكبدي» (حمض الفوليك) وتخليقه. وصار بالإمكان الآن إنتاج حمض الفوليك في دورق.
كان فاربر حينها طبيب تشريح مرضي في مستشفى بوسطن للأطفال. وبحسب رواية، استند اختبار حمض الفوليك إلى بحث بريطاني جاء من الهند؛ ولم أقرأ حجة فاربر نفسها في مصدر أولي. أما النتيجة فتبدو واضحة: فبحسب مقالة في Science بتاريخ 19 كانون الأول/ديسمبر 1947 (فاربر وخمسة من المؤلفين المشاركين)، كانت مقترنات حمض الفوليك قد سرّعت الابيضاض تسريعًا واضحًا. وكان ضرر الخطوة الأولى قد سُجّل ونُشر.
واستنتج فاربر من ذلك (بحسب تقييم تاريخي): إذا كان حمض الفوليك يغذّي الابيضاض، فقد توقفه مادة تحجب مفعول حمض الفوليك. وهذا المنطق هو تقليد «الرصاصة السحرية» الذي التقيناه في اليوم 96، أي فكرة استهداف كيمياء الخلية، وقد طُبّقت هنا على سرطان دم.
جزيء مضاد في مختبر القبو
كان نقيض حمض الفوليك جاهزًا: فقد خلّق كيميائيو Lederle Laboratories (American Cyanamid) في 1947 مضادًا يشبه حمض الفوليك، هو الأمينوبترين (Seeger وSmith وHultquist، J Am Chem Soc). وفي السنة نفسها أفاد Franklin وStokstad وJukes من Lederle بأن مضادًا مشابهًا يسرّع نقص حمض الفوليك في الفئران والفراخ، وأن الأثر يُتغلَّب عليه حين يُعطى حمض الفوليك بقدر كافٍ. وبحسب مصدر، طوّر فريق SubbaRow بطلب من فاربر مضادات الفولات ومنها الأمينوبترين.
هوية الطفل الأول متضاربة في المصادر. ففي رواية Boston Globe عام 2011 هو روبرت ساندلر («R.S.»)، في نحو الثانية من عمره، وكان يعيش في دورتشستر مع شقيقه التوأم المتطابق إليوت. أُدخل المستشفى في أواخر آب/أغسطس 1947؛ وبدأت حقن الأمينوبترين في 28 كانون الأول/ديسمبر 1947؛ وفي منتصف كانون الثاني/يناير كان يمشي من جديد وقد توقف النزف وعادت شهيته. ويصف مصدر آخر الطفل الأول بأنه صبي في الثامنة بحرارة 41 درجة (106 فهرنهايت) بدأ علاجه في 16 كانون الأول/ديسمبر 1947. ولم أستطع الجمع بين الروايتين؛ فدوّنتُ ذلك في مربع التحقق. وتذكر Globe أيضًا أن الهدأة كانت مؤقتة وأن الطفل خسر حياته في نيسان/أبريل 1949.
ستة عشر طفلًا وعشر هدآت
نُشرت النتائج في New England Journal of Medicine في 3 حزيران/يونيو 1948 (Farber وDiamond وMercer وSylvester وWolff؛ المجلد 238، الصفحات 787-793). فقد أُعطي الأمينوبترين لستة عشر طفلًا، وحدثت هدأة مؤقتة لدى عشرة: انخفضت الخلايا الأرومية في الدم ونقي العظم أو زالت، وعاد تكوّن الدم الطبيعي، وصغر الكبد والطحال، وفي حالة واحدة تراجعت عقيدات تحت الجلد يُفترض أنها ابيضاضية. وبحسب مراجعة، دامت أطول هدأة كاملة بعد وقف العلاج 47 يومًا. وبحسب قراءة أخرى، ضُبطت الجرعة اليومية بين 0.25 و1.0 ملغ، ولم تحدث هدأة لدى طفلين، وخسر أربعة أطفال حياتهم خلال أشهر قليلة؛ ومن بين المستجيبين الخمسة الموصوفين بالتفصيل كان اثنان ما زالا «تحت السيطرة» بعد 16 و23 شهرًا من بدء المرض.
الأثر المطلق: استجاب عشرة من ستة عشر طفلًا، أي نحو 62 بالمئة. وللسياق: في مراجعة عام 1952 للحالات غير المعالجة بلغ متوسط البقاء 3.9 أشهر (أنقل ذلك عن مراجعة). وتقول المراجعة نفسها إنه بسبب كِبر الأثر يمكن استبعاد التحيّز استبعادًا معقولًا؛ ومع ذلك احتيج لاحقًا إلى دراسات مضبوطة لوضع جداول علاج مناسبة.
وكان الاستقبال باردًا. تكتب صفحة تاريخ Dana-Farber أن معظم الأوساط العلمية لم تصدّق، وأن طبيب تشريح مرضي شابًّا يعمل في قبو بمال قليل عُدّ «مدّعيًا». ومن جهة أخرى اتصل أطباء وأرسلوا برقيات طلبًا للمساعدة. وأفادت مجموعة Dameshek بهدآت لدى 10 من 32 مريضًا تلقّوا مضاد فولات أسبوعًا أو أكثر، وذكرت أن الأدوية «ليست شافية بأي حال» في الابيضاض. أما فاربر نفسه فأبلغ في 1949 عن نحو ستين طفلًا آخرين؛ كان لأكثر من النصف هدآت مهمة، لكن لم يكن هناك دليل يبرر كلمة «شفاء».
مضاد الأيض: جزيء مقلّد
يقلّد الأمينوبترين شكل حمض الفوليك ويعطّل كل إنزيم يعتمد على الفولات. والخلايا سريعة الانقسام هي التي تدفع أعلى ثمن لهذا النقص: الخلايا الابيضاضية وكذلك الخلايا الطبيعية في نقي العظم. وأظهرت بيانات Lederle الحيوانية أن الأثر يمكن التغلب عليه بحمض فوليك كافٍ؛ وأقرأ هذه القابلية للانعكاس دلالةً على أن الدواء كان يستهدف فعلًا مسار الفولات.
الهدأة تعني تراجعًا قابلًا للقياس للمرض في الدم ونقي العظم؛ ولا تعني الشفاء. وفي ذلك أيضًا الأهمية التاريخية للورقة: فالابيضاض من أوائل الأمثلة التي ظهر فيها بهذا الوضوح أن دواءً يستطيع دفع المرض إلى الوراء بصورة قابلة للقياس. وأخفف دعوى «الأول»: تُعدّ الدراسة على نطاق واسع رائدة في ابيضاض الأطفال، لكنني لم أقارن بصورة منهجية كل المحاولات السابقة على 1948.
الثمن والحدود: مؤقت وثقيل ومروي ناقصًا
كان ثمن الأمينوبترين ثقيلًا: فقد شدّد فاربر نفسه على أن التغيرات كانت مؤقتة وجاءت مع آثار جانبية خطيرة. وتذكر المصادر التهاب الفم الشديد (تقرحات في مخاطية الفم) والنزف الداخلي وتنسّج نقي العظم الناقص؛ وفي حالة واحدة فرغ النقي وجُرّب مستخلص الكبد. واستمرت الهدآت أسابيع وأشهرًا ولم تكن دائمة. ولا يرد في الملخصات التي قرأتها ذكر لمجموعة ضابطة متزامنة؛ فالمقارنة تجري مع حالات تاريخية.
وقد سرّع اختبار حمض الفوليك المرض أيضًا؛ وبحسب مصدر أُجري على تسعين مريضًا، لكنني لم أستطع التحقق من هذا الرقم في نص أولي. وفي الدراسات على الأطفال يزداد معيار اليوم 121 ثِقلًا درجة أخرى: إذن الوالد ليس هو نفسه موقف الطفل ذاته. والمصادر التي فحصتها لا تذكر الموافقة في تجارب 1947-48، ولا أملأ هذا الفراغ.
وأخيرًا مسألة النصيب: من صنع الأمينوبترين أمر متناثر في المصادر. فتشير Globe إلى SubbaRow، ومراجعة إلى SubbaRow وHarriett Kiltie، وأدبيات الكيمياء إلى Seeger وSmith وHultquist؛ ولا يظهر كيميائيو Lederle في قائمة مؤلفي ورقة 1948. وفي الحكايات التي تقاسمت أيدٍ كثيرة عملها، يبقى سؤال لمن يعود الاسم مفتوحًا في الغالب؛ وأكتب هذا ملاحظةً لا حكمًا.
ما بقي
- مبدأ مضاد الأيض: إرباك كيمياء الخلية بجزيء مقلّد
- معيار الاستجابة القابلة للقياس (الهدأة) في الدم ونقي العظم
- الميثوتريكسات: الدواء المشابه الأقل آثارًا جانبية الذي حلّ محل الأمينوبترين
ما سقط أو تقيّد
- افتراض أن ابيضاض الأطفال مغلق تمامًا أمام الدواء
- توقّع هدأة دائمة بدواء واحد
- الأمينوبترين نفسه: بسبب آثاره الجانبية حلّ جزيء آخر محله
من الاتجاه الخطأ إلى الصحيح. يغطي المحور الأعوام 1946-1950؛ وفواصل التدريج سنوية. الصناديق البرتقالية تبيّن التخليق والتوسّع، والصندوق الأحمر النتيجة المعكوسة (تسريع حمض الفوليك للابيضاض)، والصندوق الأخضر إعلان الهدأة. ولم يُدرج تاريخ أول مريض بالأمينوبترين في كانون الأول/ديسمبر 1947 في المخطط لأن المصادر متضاربة.
ما بقي في بروتوكولات اليوم
لم أجد مصدرًا موثقًا عن أول صدى لهذه الحكاية في تركيا؛ ولا أختلق صلة محلية. يمكنني كتابة استنتاج عام: يُعدّ الميثوتريكسات اليوم مكوّنًا معياريًا في علاج الابيضاض الليمفاوي الحاد لدى الأطفال (بحسب مراجعة تاريخية). أي إن عائلة دوائية تدخل بروتوكول ابيضاض في أماكن كثيرة من العالم تعود إلى تقرير عن ستة عشر طفلًا في بوسطن عام 1948. وليست معدلات الشفاء الحالية (بحسب المصادر نحو 80-85 بالمئة) ثمرة دواء واحد، بل ثمرة دراسات التراكيب والرعاية الداعمة في العقود التالية.
من 1931 إلى اليوم
ما تأكد وما تعارض
- مرجع NEJM: Farber S, Diamond LK, Mercer RD, Sylvester RF Jr, Wolff JA. N Engl J Med 1948;238(23):787-793، 3 حزيران/يونيو 1948 (تعليق Haematologica، سجل PubMed). لم أفتح الورقة نفسها؛ والمحتوى من تعليق Haematologica (Izraeli 2022) ومراجعة James Lind Library (Spain, Kadan-Lottick). وأُدرج اسم المؤلف «Slyvester» في بعض الصفحات.
- عنوان الورقة: تكتب PubMed وHaematologica «produced by folic acid antagonist»؛ وJames Lind Library «prolonged by». استعملتُ الأول.
- الأرقام: 16 طفلًا و10 هدآت (Haematologica وDana-Farber وASCO Post وWikipedia). «أطول هدأة كاملة 47 يومًا» من تعليق Haematologica؛ أما الجرعة اليومية 0.25-1.0 ملغ وغياب الاستجابة لدى طفلين وخسارة الحياة خلال أشهر لدى أربعة أطفال والمستجيبون الخمسة الموصوفون بالتفصيل فلا ترد إلا في James Lind Library؛ ولم أستطع التحقق من هذه الأرقام.
- المريض الأول: Boston Globe (2011): روبرت ساندلر، نحو سنتين، 28 كانون الأول/ديسمبر 1947؛ James Lind Library: صبي في الثامنة، 16 كانون الأول/ديسمبر 1947. وتذكر صفحة Dana-Farber أن الأمينوبترين أُعطي لستة عشر طفلًا في «تشرين الثاني/نوفمبر 1947». ثلاثة تواريخ متضاربة؛ ولم أصل إلى النص الأولي. ولم أنقل حرفيًا الجملة التي تقتبسها Globe من NEJM.
- اختبار حمض الفوليك: التاريخ والمرجع (Science 106:619-621، 19 كانون الأول/ديسمبر 1947) من سجل PubMed؛ وليس فيه ملخص. «سرّعت تسريعًا واضحًا» من تعليق Haematologica. ورقم «تسعين مريضًا» لا يرد إلا في James Lind Library ولم يُتحقق منه؛ وعبارة المصدر نفسه «خسروا جميعًا حياتهم فجأة» لم أدرجها في النص.
- تاريخ حمض الفوليك: فترة ويلز في معهد هافكين ومرجع BMJ 1931 من صفحة Lucy Wills في Wikipedia. وتكتب صفحة «History of cancer chemotherapy» في الموسوعة نفسها أن ويلز اكتشفت حمض الفوليك عام 1937؛ وهذا يتعارض مع تاريخ 1931 ولم أستعمله. أما ورقة التخليق (Angier وآخرون، Science 1946;103(2683):667-669) فمن سجل PubMed؛ وSubbarow بين المؤلفين، ولا يذكر السجل المؤسسة.
- مصدر الأمينوبترين: Seeger-Smith-Hultquist (J Am Chem Soc 1947;69(10):2567) من إحالة Haematologica؛ ولم أفتحها. و«من Lederle» استنتاج من كون Seeger وSmith وHultquist بين مؤلفي ورقة التخليق أيضًا. وFranklin-Stokstad-Jukes (Proc Soc Exp Biol Med 65:368, 1947) تابعون لـ Lederle؛ وتقول الصفحة «مضاد»، ولم أتحقق من أنه الأمينوبترين.
- تعارض النصيب: تكتب Globe أن SubbaRow وجد طريق التخليق؛ وJames Lind Library أن مختبر SubbaRow طوّر مضادات الفولات بطلب من فاربر؛ وصفحة في Wikipedia تذكر SubbaRow وHarriett Kiltie. وخسارة SubbaRow حياته في 8 آب/أغسطس 1948 عن 53 عامًا ترد في Wikipedia وحدها.
- الاستقبال: «الشك» و«عدم التصديق» في صفحة Dana-Farber وJames Lind Library؛ وكلمة «مدّعٍ» وصف Dana-Farber نفسه. ومجموعة Dameshek 10/32 ونحو 60 طفلًا في 1949 من James Lind Library.
- البقاء والشفاء: المتوسط 3.9 أشهر (مراجعة 1952) ونحو 85 بالمئة شفاء (Pui 2009؛ NIH 2010) من James Lind Library؛ وتذكر صفحة American Society of Hematology نحو 80 بالمئة حتى 2008. رقمان بمصدرين وسنتين مختلفتين.
- الميثوتريكسات: تكتب ASCO Post «أكثر فاعلية وأقل آثارًا جانبية»، وJames Lind Library «فاعلية مماثلة وآثار جانبية أقل». وكتبتُ «أقل آثارًا جانبية» فقط.
- المجموعة الضابطة والموافقة: استنتجتُ غياب مجموعة ضابطة متزامنة من الملخصات لا من الورقة نفسها. ولا تتضمن المصادر التي فحصتها أي ذكر للموافقة أو لإذن الوالدين في تجارب 1947-48. وبقي الفراغ مفتوحًا.
- خارج النطاق: Jimmy Fund والبث الإذاعي في أيار/مايو 1948 غدًا؛ والميثوتريكسات وMin Chiu Li (1956) واستراتيجية الأدوية المتعددة (1965) في أيام لاحقة.
Jimmy Fund (1948)
من أين سيأتي المال لمختبر القبو؟ قبل النشر بنحو أسبوعين، في أيار/مايو 1948، ظهر في برنامج إذاعي طفل مريض واسم. غدًا أروي هذه الحكاية، بعد التحقق من التواريخ والمصادر، مع ما كان يعنيه اسم ذلك المريض ولماذا كان لصداه هذا الأثر.
ملاحظة الكاتب: حاولتُ في هذه المقالة ألا أكتب فاربر بطلًا فحسب. فقد سارت خطوته الأولى في الاتجاه الخطأ ونشرها؛ وأعطت الخطوة الثانية استجابة مؤقتة لكنها حقيقية. وبعض الأرقام ليست من الورقة الأولية بل من مراجعات تلخّصها؛ وقد فصلتُ أيّها في مربع التحقق. وفي شأن من كان المريض الأول ومن صنع الدواء لا تتفق المصادر؛ ولم أختر إحداها وأمحُ الأخرى.
المصادر وقراءات إضافية
- Farber S, Diamond LK, Mercer RD, Sylvester RF Jr, Wolff JA. Temporary remissions in acute leukemia in children produced by folic acid antagonist, 4-aminopteroyl-glutamic acid (aminopterin). N Engl J Med 1948;238(23):787-793. doi:10.1056/NEJM194806032382301 (لم تُفتح الورقة نفسها؛ والمحتوى من مصادر ثانوية).
- Farber S, Cutler EC, Hawkins JW, Harrison JH, Peirce EC 2nd, Lenz GG. The action of pteroylglutamic conjugates on man. Science 1947;106(2764):619-621 (سجل PubMed؛ بلا ملخص).
- Angier RB et al. The structure and synthesis of the liver L. casei factor. Science 1946;103(2683):667-669.
- Izraeli S. Haematologica 2022;107(4):782. doi:10.3324/haematol.2022.280670 (تعليق تاريخي على ورقة NEJM لعام 1948؛ مصدر الإحالة إلى Seeger وآخرين).
- Spain P, Kadan-Lottick N. Observations of unprecedented remissions following novel treatment for acute leukemia in children in 1948. JLL Bulletin (jameslindlibrary.org); J R Soc Med 2012;105:177-181. doi:10.1258/jrsm.2012.12k013.
- Boston Globe Magazine. The legacy of R.S., 13 تشرين الأول/أكتوبر 2011 (bostonglobe.com).
- Dana-Farber Cancer Institute. Sidney Farber, MD (dana-farber.org/about/history/sidney-farber).
- American Society of Hematology. Curing Pediatric Acute Lymphocytic Leukemia (hematology.org/about/history/50-years/curing-pediatric-all).
- Mukherjee S. إمبراطور كل الأدواء / The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010. (لم يُتحقق منه على حدة لهذه المقالة.)
هذه المقالة هي اليوم 122 من سلسلة «365 يومًا من تاريخ السرطان» وتروي أولى التقارير عن الأمينوبترين في ابيضاض الأطفال بوصفها حدثًا تاريخيًا. إنها سرد تاريخي شعبي وليست نصيحة تشخيصية أو علاجية. استشر طبيبك في قراراتك الصحية. تم التحقق من المصادر؛ وتُبيَّن في ملاحظات التحقق التفاصيل التي تعتمد على مصدر ثانوي فقط.
هل كان هذا المقال مفيدًا لك؟
تساعدنا ملاحظاتك على تحسين المحتوى.
