Sidney Farber ve Aminopterin: Geçici Remisyonların Doğuşu (1947-48)
Bu Makalede
Sidney Farber ve Aminopterin: Geçici Remisyonların Doğuşu (1947-48)
120. günde azotlu hardalın geçici gerilemelerini, 121. günde ise bu tür denemelerin hangi ölçütle sınanması gerektiğini konuştuk. Bugün sıra, çocuklarda ve yeni bir ilkeyle elde edilen, yine geçici ama yankısı büyük yanıtlara geliyor. Sahne, Boston'da bir çocuk hastanesinin bodrumundaki patoloji laboratuvarı. Hikâyenin kahramanı doğru bir fikirle değil, önce yanlış yöne atılmış bir adımla başlıyor; asıl ders de orada.
Bir vitamin, bir umut, bir yanlış tahmin
Hikâye Hindistan'da bir vitaminle başlar. Lucy Wills, 1928-1933 arasında ağırlıklı olarak Bombay'daki Haffkine Enstitüsü'nde çalışırken, gebelikte ve tropik bölgelerde görülen makrositer anemiyi maya özütüyle hem önlemenin hem tedavi etmenin mümkün olduğunu gösterdi (BMJ, 1931). Etken bir süre "Wills faktörü" diye anıldı; sonradan folat olduğu anlaşıldı. 31 Mayıs 1946'da Science'ta çıkan ve aralarında Y. Subbarow'un da bulunduğu on altı yazarlı bir makale, "karaciğer L. casei faktörü"nün (folik asit) yapısını ve sentezini bildirdi. Folik asit artık şişede üretilebiliyordu.
Farber o sırada Boston Çocuk Hastanesi'nde patologdu. Bir anlatıma göre folik asit denemesinin dayanağı, Hindistan'dan gelen İngiliz araştırmasıydı; Farber'in gerekçesini birincil kaynaktan okumadım. Sonuç ise kesin görünüyor: 19 Aralık 1947 tarihli Science yazısına (Farber ve beş ortak yazar) göre folik asit konjugatları lösemiyi belirgin biçimde hızlandırmıştı. İlk adımın zararı kaydedilmiş ve yayımlanmıştı.
Farber bundan şu sonucu çıkardı (bir tarihî değerlendirmeye göre): folik asit lösemiyi besliyorsa, folik asidin etkisini engelleyen bir madde onu durdurabilirdi. Bu mantık 96. günde anlattığımız "sihirli mermi" geleneğinin, yani hücrenin kimyasını hedef alma düşüncesinin, bir kan kanserine uygulanmış hâliydi.
Bodrum laboratuvarında bir karşıt molekül
Folik asidin karşıtı hazırdı: Lederle Laboratories (American Cyanamid) kimyacıları 1947'de folik aside benzeyen bir antagonisti, aminopterini, sentezlemişti (Seeger, Smith ve Hultquist, J Am Chem Soc). Aynı yıl Lederle'den Franklin, Stokstad ve Jukes, benzer bir antagonistin fare ve civcivlerde folik asit eksikliğini hızlandırdığını, yeterli folik asit verilince etkinin aşıldığını bildirmişti. Bir kaynağa göre Farber'in isteği üzerine SubbaRow'un ekibi aminopterin dâhil antifolatları geliştirdi.
İlk çocuğun kimliği kaynaklarda çelişiyor. Boston Globe'un 2011 tarihli anlatımında bu, Dorchester'da tek yumurta ikizi Elliot ile yaşayan, yaklaşık iki yaşındaki Robert Sandler'dir ("R.S."). Çocuk Ağustos 1947 sonunda hastaneye yatırılmış, 28 Aralık 1947'de aminopterin enjeksiyonları başlamış; Ocak ortasında yeniden yürüyor, kanaması durmuş, iştahı dönmüştü. Başka bir kaynak ise ilk çocuğu 16 Aralık 1947'de tedaviye alınan, 41 derece (106 °F) ateşli sekiz yaşında bir erkek olarak veriyor. İkisini uzlaştıramadım; fact-check kutusuna yazdım. Globe, remisyonun geçici olduğunu ve çocuğun Nisan 1949'da yaşamını yitirdiğini de aktarıyor.
On altı çocuk, on remisyon
Sonuçlar 3 Haziran 1948'de New England Journal of Medicine'de yayımlandı (Farber, Diamond, Mercer, Sylvester ve Wolff; cilt 238, s. 787-793). Aminopterin on altı çocuğa verilmiş, on çocukta geçici remisyon görülmüştü: kan ve kemik iliğinde blast hücreleri azalmış ya da temizlenmiş, normal kan yapımı toparlanmış, karaciğer ve dalak küçülmüş, bir olguda lösemi olduğu varsayılan deri altı nodüller gerilemişti. Bir derlemeye göre tedavi bırakıldıktan sonra tam remisyonun en uzunu 47 gün sürdü. Başka bir okumaya göre günlük doz 0,25 ile 1,0 mg arasında ayarlanmış, iki çocukta remisyon olmamış ve dört çocuk birkaç ay içinde yaşamını yitirmişti; ayrıntılı anlatılan beş yanıtlıdan ikisi, hastalığın başlangıcından 16 ve 23 ay sonra hâlâ "kontrol altında"ydı.
Mutlak etki: on altı çocuğun on tanesi, yani yaklaşık yüzde 62'si yanıt verdi. Bağlam için: tedavisiz olguları derleyen 1952 tarihli bir çalışmada ortanca sağkalım 3,9 aydı (bir derlemeden aktarıyorum). Derleme, etkinin büyüklüğü nedeniyle yanlılığın makul biçimde dışlanabileceğini söylüyor; ama uygun tedavi şemaları için sonradan kontrollü çalışmalar gerekti.
Karşılama soğuktu. Dana-Farber'ın kendi tarih sayfası, bilim çevresinin çoğunun inanmadığını, bodrumda az parayla çalışan genç bir patoloğun "küstah" görüldüğünü yazar. Öte yandan hekimler telefon edip telgraf çekerek yardım istedi. Dameshek'in grubu, bir hafta ya da daha uzun antifolat alan 32 hastanın 10'unda remisyon bildirdi ve ilaçların lösemide "kesinlikle iyileştirici" olmadığını belirtti. Farber ise 1949'da yaklaşık altmış çocuk daha bildirdi; yarıdan çoğunda önemli remisyon vardı, ama "şifa" sözcüğünü haklı çıkaracak kanıt yoktu.
Antimetabolit: taklitçi molekül
Aminopterin, folik asidin biçimini taklit eder ve folat gerektiren enzimleri engeller. Hızla bölünen hücreler bu eksikliğe en çok bedelle yanıt verir; lösemi hücreleri de, kemik iliğindeki normal hücreler de. Lederle'nin hayvan verileri, etkinin yeterli folik asitle aşılabildiğini gösteriyordu; bu geri çevrilebilirliği, ilacın gerçekten folat yolunu hedeflediğine dair bir ipucu olarak okuyorum.
Remisyon, kan ve kemik iliğinde hastalığın ölçülebilir biçimde gerilemesi demektir; iyileşme demek değildir. Yazının tarihî önemi de burada: lösemi, ilaçla ölçülebilir biçimde geriletilebilen bir hastalık olarak bu denli açık gösterilen ilk örneklerden biridir. "İlk" iddiasını hedge ediyorum: çalışma çocuk lösemisinde yaygın biçimde öncü sayılır, ama 1948 öncesindeki bütün girişimleri sistematik karşılaştırmadım.
Bedel ve sınırlılık: geçici, ağır, eksik anlatılmış
Aminopterinin bedeli ağırdı: Farber'in kendisi değişikliklerin geçici olduğunu ve ciddi yan etkilerle geldiğini vurguladı. Kaynaklar ağır stomatiti (ağız mukozasında yaralar), iç kanamayı ve kemik iliği aplazisini anıyor; bir olguda kemik iliği boşalmış, karaciğer özütü denenmişti. Remisyonlar haftalar ve aylar sürdü, kalıcı olmadı. Okuduğum özetlerde eşzamanlı bir kontrol grubundan söz edilmiyor; karşılaştırma tarihî olgular üzerinden yapılıyor.
Folik asit denemesi de hastalığı hızlandırmıştı; bir kaynağa göre deneme doksan hastaya uygulanmıştı, ama bu sayıyı birincil metinden doğrulayamadım. Çocuklarla yürütülen çalışmalarda 121. günün ölçütü bir kat daha ağırdır: ebeveynin izni, çocuğun kendi durumuyla aynı şey değildir. İncelediğim kaynaklar 1947-48 denemelerinde onamdan söz etmiyor ve ben bu boşluğu doldurmuyorum.
Son olarak pay meselesi: aminopterini kimin yaptığı kaynaklarda dağınık. Globe SubbaRow'a, bir derleme SubbaRow ve Harriett Kiltie'ye, kimya literatürü ise Seeger, Smith ve Hultquist'e işaret ediyor; 1948 yayınının yazar listesinde Lederle kimyacıları yok. Emeğin birçok elde paylaşıldığı hikâyelerde adın kime ait olduğu sorusu sık açık kalır; bunu hüküm olarak değil, gözlem olarak yazıyorum.
Kalan
- Antimetabolit ilkesi: hücrenin kimyasını taklitçi bir molekülle bozmak
- Kan ve kemik iliğinde ölçülebilir yanıt (remisyon) ölçütü
- Metotreksat: aminopterinin yerini alan, benzer ama daha az yan etkili ilaç
Düşen ya da sınırlanan
- Çocuk lösemisinin ilaca tamamen kapalı olduğu varsayımı
- Tek ilaçla kalıcı remisyon beklentisi
- Aminopterinin kendisi: yan etkileri nedeniyle yerini başka bir molekül aldı
Ters yönden doğru yöne. Eksen 1946-1950 arasını gösterir; işaretler yıllık aralıklardır. Turuncu kutular sentez ve genişleme, kırmızı kutu ters sonuç (folik asidin lösemiyi hızlandırması), yeşil kutu remisyon bildirimidir. Aralık 1947'deki ilk aminopterin hastasının tarihi kaynaklarda çeliştiği için şemaya konmadı.
Bugünün protokollerinde geriye kalan
Bu hikâyenin Türkiye'deki ilk yankısına dair doğrulanmış bir kaynak bulamadım; yerel bir bağ uydurmuyorum. Genel bir çıkarım yazabilirim: bugün çocukluk çağı akut lenfoblastik lösemi tedavisinde metotreksat standart bir bileşen sayılıyor (bir tarihî derlemeye göre). Yani dünyanın birçok yerinde bir lösemi protokolüne giren bir ilaç ailesi, 1948'de Boston'daki on altı çocuklu bir bildiriye uzanır. Güncel iyileşme oranları (kaynaklara göre yaklaşık yüzde 80-85) tek bir ilaçtan değil, sonraki on yılların kombinasyon ve destek tedavisi çalışmalarından gelir.
1931'den bugüne
Neyin teyit edildiği, neyin çeliştiği
- NEJM künyesi: Farber S, Diamond LK, Mercer RD, Sylvester RF Jr, Wolff JA. N Engl J Med 1948;238(23):787-793, 3 Haziran 1948 (Haematologica yorumu, PubMed kaydı). Makalenin kendisini açmadım; içerik Haematologica yorumu (Izraeli 2022) ve James Lind Library derlemesi (Spain, Kadan-Lottick) üzerinden. Yazar adı bazı sayfalarda "Slyvester" diye basılmış.
- Makale başlığı: PubMed ve Haematologica "produced by folic acid antagonist"; James Lind Library "prolonged by" yazıyor. Birincisini kullandım.
- Sayılar: 16 çocuk, 10 remisyon (Haematologica, Dana-Farber, ASCO Post, Wikipedia). "Tam remisyonun en uzunu 47 gün" Haematologica yorumundan; günlük doz 0,25-1,0 mg, iki çocukta yanıt yok, dört çocukta birkaç ay içinde yaşam kaybı ve ayrıntılı anlatılan beş yanıtlı yalnızca James Lind Library'de; bu sayıları doğrulayamadım.
- İlk hasta: Boston Globe (2011) Robert Sandler, yaklaşık iki yaş, 28 Aralık 1947; James Lind Library sekiz yaşında bir erkek çocuk, 16 Aralık 1947. Dana-Farber sayfası ise on altı çocuğa aminopterinin "Kasım 1947"de verildiğini yazıyor. Üç tarih çelişiyor; birincil metne ulaşamadım. Globe'un NEJM'den aktardığı cümleyi birebir yazmadım.
- Folik asit denemesi: Tarih ve künye (Science 106:619-621, 19 Aralık 1947) PubMed kaydından; PubMed'de özet yok. "Belirgin biçimde hızlandırdı" Haematologica yorumundan. "Doksan hasta" sayısı yalnızca James Lind Library'de ve doğrulanamadı; aynı kaynaktaki "hepsi aniden yaşamını yitirdi" ifadesini metne almadım.
- Folik asit tarihi: Wills'in Haffkine Enstitüsü dönemi ve BMJ 1931 künyesi Wikipedia'nın Lucy Wills sayfasından. Aynı ansiklopedinin "Kemoterapi tarihi" sayfası folik asidin Wills tarafından 1937'de keşfedildiğini yazıyor; bu 1931 tarihiyle çelişiyor ve kullanmadım. Sentez makalesi (Angier ve ark., Science 1946;103(2683):667-669) PubMed kaydından; yazarlar arasında Subbarow var, kurum bilgisi orada yok.
- Aminopterin kaynağı: Seeger-Smith-Hultquist (J Am Chem Soc 1947;69(10):2567) Haematologica'nın atıfından; açmadım. "Lederle'den" sonucu, Seeger, Smith ve Hultquist'in sentez makalesinin yazarları arasında da bulunmasından çıkardığım bir çıkarım. Franklin-Stokstad-Jukes (Proc Soc Exp Biol Med 65:368, 1947) Lederle bağlantılıdır; sayfada "bir antagonist" deniyor, aminopterin olduğunu doğrulamadım.
- Pay çatışması: Globe, SubbaRow'un sentez yolunu bulduğunu; James Lind Library SubbaRow'un laboratuvarının antifolatları Farber'in isteğiyle geliştirdiğini; bir Wikipedia sayfası SubbaRow ve Harriett Kiltie'yi yazıyor. SubbaRow'un 8 Ağustos 1948'de 53 yaşında yaşamını yitirdiği bilgisi yalnızca Wikipedia'da.
- Karşılama: "Şüphe", "inanmama" Dana-Farber sayfası ve James Lind Library'de; "küstah" sözcüğü Dana-Farber'in kendi tanımıdır. Dameshek grubu 10/32 ve 1949'daki ~60 çocuk James Lind Library'den.
- Sağkalım ve iyileşme: 3,9 ay ortanca (1952 derlemesi) ve yaklaşık yüzde 85 iyileşme (Pui 2009; NIH 2010) James Lind Library'den; Amerikan Hematoloji Derneği sayfası 2008 itibarıyla yaklaşık yüzde 80 diyor. İki rakam farklı kaynak ve yıl.
- Metotreksat: ASCO Post "daha etkili, daha az yan etkili", James Lind Library "karşılaştırılabilir etkinlik, daha az yan etki" diyor. Ben yalnızca "daha az yan etkili" yazdım.
- Kontrol grubu ve onam: Eşzamanlı kontrol grubunun olmadığı sonucunu makalenin kendisinden değil, özetlerden çıkardım. İncelediğim kaynaklarda 1947-48 denemelerinde onam ya da ebeveyn izni hakkında bilgi yok. Boşluk bırakıldı.
- Kapsam dışı: Jimmy Fund ve Mayıs 1948'deki radyo yayını yarın; metotreksat, Min Chiu Li (1956) ve çoklu ilaç stratejisi (1965) ileriki günlerde.
Jimmy Fund (1948)
Bodrumdaki laboratuvarın parası nereden gelecekti? Yayından yaklaşık iki hafta önce, Mayıs 1948'de, bir radyo programında bir çocuk hasta ve bir ad ortaya çıktı. Yarın bu hikâyeyi, tarihler ve kaynaklar doğrulandıktan sonra, hasta adının ne anlama geldiği ve neden bu kadar yankı yaptığıyla birlikte anlatacağım.
Yazarın notu: Bu yazıda Farber'i yalnızca bir kahraman olarak yazmamaya çalıştım. İlk adımı ters gitmişti ve bunu yayımladı; ikinci adım ise geçici ama gerçek bir yanıt verdi. Sayıların birkaçı birincil makaleden değil, onu özetleyen derlemelerden; hangileri olduğunu fact-check kutusunda ayırdım. İlk hastanın kim olduğu ve ilacı kimin yaptığı konusunda kaynaklar uyuşmuyor; birini seçip öbürünü silmedim.
Kaynaklar ve İleri Okuma
- Farber S, Diamond LK, Mercer RD, Sylvester RF Jr, Wolff JA. Temporary remissions in acute leukemia in children produced by folic acid antagonist, 4-aminopteroyl-glutamic acid (aminopterin). N Engl J Med 1948;238(23):787-793. doi:10.1056/NEJM194806032382301 (makalenin kendisi açılmadı; içeriği ikincil kaynaklardan).
- Farber S, Cutler EC, Hawkins JW, Harrison JH, Peirce EC 2nd, Lenz GG. The action of pteroylglutamic conjugates on man. Science 1947;106(2764):619-621 (PubMed kaydı; özet yok).
- Angier RB ve ark. The structure and synthesis of the liver L. casei factor. Science 1946;103(2683):667-669.
- Izraeli S. Haematologica 2022;107(4):782. doi:10.3324/haematol.2022.280670 (NEJM 1948 makalesinin tarihî yorumu; Seeger ve ark. atfının kaynağı).
- Spain P, Kadan-Lottick N. Observations of unprecedented remissions following novel treatment for acute leukemia in children in 1948. JLL Bulletin (jameslindlibrary.org); J R Soc Med 2012;105:177-181. doi:10.1258/jrsm.2012.12k013.
- Boston Globe Magazine. The legacy of R.S., 13 Ekim 2011 (bostonglobe.com).
- Dana-Farber Cancer Institute. Sidney Farber, MD (dana-farber.org/about/history/sidney-farber).
- American Society of Hematology. Curing Pediatric Acute Lymphocytic Leukemia (hematology.org/about/history/50-years/curing-pediatric-all).
- Mukherjee S. İmparatorluğun Kralı / The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010. (Bu yazı için ayrıca doğrulanmadı.)
Bu yazı "365 Günde Kanser Tarihi" serisinin 122. günüdür ve aminopterinin ilk çocuk lösemisi raporlarını tarihî bir olay olarak anlatır. Tarihî-popüler içeriktir; tanı ya da tedavi önerisi değildir. Sağlığınızla ilgili kararlar için hekiminize danışın. Kaynaklar doğrulanmıştır; yalnızca ikincil kaynağa dayanan ayrıntılar fact-check notlarında belirtilmiştir.
Bu yazı size yardımcı oldu mu?
Geri bildiriminiz içeriklerimizi geliştirmemize yardımcı olur.
