سیدنی فاربر و آمینوپترین: زایش بهبودهای موقت (۱۹۴۷ تا ۴۸)
در این مقاله
سیدنی فاربر و آمینوپترین: زایش بهبودهای موقت (۱۹۴۷ تا ۴۸)
در روز ۱۲۰ از پسرفت‌های کوتاهِ خردل نیتروژنی گفتیم و در روز ۱۲۱ از معیاری که چنین آزمایش‌هایی باید با آن سنجیده شوند. امروز نوبت پاسخ‌هایی است که در کودکان و با یک اصل تازه به دست آمد: باز هم موقت، اما با پژواکی بزرگ. صحنه، آزمایشگاه آسیب‌شناسی در زیرزمین یک بیمارستان کودکان در بوستون است. قهرمان این روایت با یک ایدهٔ درست آغاز نمی‌کند، بلکه با گامی که نخست در جهت نادرست برداشته شد؛ درس اصلی هم همان‌جاست.
یک ویتامین، یک امید، یک حدس نادرست
داستان در هند و با یک ویتامین آغاز می‌شود. لوسی ویلز که میان ۱۹۲۸ تا ۱۹۳۳ بیشتر در مؤسسهٔ هافکین بمبئی کار می‌کرد، نشان داد کم‌خونی ماکروسیتیک دوران بارداری و مناطق گرمسیری را هم می‌شود با عصارهٔ مخمر پیشگیری کرد و هم درمان (BMJ، ۱۹۳۱). عامل مؤثر مدتی «عامل ویلز» نامیده شد؛ بعدها معلوم شد فولات است. مقاله‌ای شانزده‌نویسنده‌ای که در ۳۱ مه ۱۹۴۶ در Science چاپ شد و Y. Subbarow هم از نویسندگانش بود، ساختار و سنتز «عامل کبدی L. casei» (اسید فولیک) را گزارش کرد. اسید فولیک اکنون در بالن ساخته می‌شد.
فاربر در آن زمان آسیب‌شناس بیمارستان کودکان بوستون بود. بنا بر یک روایت، آزمایش با اسید فولیک بر پژوهشی بریتانیایی از هند تکیه داشت؛ استدلال خود فاربر را از منبع دست‌اول نخوانده‌ام. اما نتیجه روشن به نظر می‌رسد: بنا بر مقالهٔ Science به تاریخ ۱۹ دسامبر ۱۹۴۷ (فاربر و پنج همکار)، مزدوج‌های اسید فولیک لوسمی را به‌روشنی تسریع کرده بودند. زیانِ گام نخست ثبت و منتشر شده بود.
فاربر از این (بر پایهٔ یک ارزیابی تاریخی) چنین نتیجه گرفت: اگر اسید فولیک لوسمی را تغذیه می‌کند، ماده‌ای که اثر اسید فولیک را مسدود کند ممکن است آن را متوقف کند. این منطق همان سنت «گلولهٔ جادویی» بود که در روز ۹۶ دیدیم، یعنی نشانه‌گرفتن شیمی سلول، اینک برای یک سرطان خون.
مولکولی مخالف در آزمایشگاه زیرزمین
مخالفِ اسید فولیک آماده بود: شیمیدان‌های Lederle Laboratories (American Cyanamid) در ۱۹۴۷ پادمتابولیتی شبیه اسید فولیک، یعنی آمینوپترین، را سنتز کرده بودند (Seeger، Smith و Hultquist، J Am Chem Soc). در همان سال Franklin، Stokstad و Jukes از Lederle گزارش دادند که پادمتابولیتی مشابه کمبود اسید فولیک را در موش و جوجه تسریع می‌کند و با دادن اسید فولیک کافی اثرش خنثی می‌شود. بنا بر یک منبع، به درخواست فاربر گروه SubbaRow پادفولات‌ها، از جمله آمینوپترین، را ساخت.
هویت نخستین کودک در منابع ناهمخوان است. در روایت Boston Globe در ۲۰۱۱، او رابرت سندلر («R.S.») است، حدود دو ساله، که با برادر دوقلوی همسانش الیوت در دورچستر زندگی می‌کرد. او اواخر اوت ۱۹۴۷ در بیمارستان بستری شده بود؛ تزریق آمینوپترین در ۲۸ دسامبر ۱۹۴۷ آغاز شد؛ تا میانهٔ ژانویه دوباره راه می‌رفت، خونریزی‌اش بند آمده بود و اشتهایش برگشته بود. منبعی دیگر نخستین کودک را پسری هشت‌ساله با تب ۴۱ درجه (۱۰۶ درجهٔ فارنهایت) توصیف می‌کند که درمانش در ۱۶ دسامبر ۱۹۴۷ آغاز شد. این دو را نتوانستم با هم جمع کنم؛ در جعبهٔ راستی‌آزمایی نوشتم. Globe همچنین می‌گوید بهبودی موقت بود و کودک در آوریل ۱۹۴۹ جان خود را از دست داد.
شانزده کودک، ده بهبودی
نتایج در ۳ ژوئن ۱۹۴۸ در New England Journal of Medicine منتشر شد (Farber، Diamond، Mercer، Sylvester و Wolff؛ جلد ۲۳۸، صص ۷۸۷ تا ۷۹۳). آمینوپترین به شانزده کودک داده شده بود و در ده تن بهبودی موقت دیده شد: بلاست‌ها در خون و مغز استخوان کم یا پاک شده بودند، خون‌سازی عادی بازگشته بود، کبد و طحال کوچک شده بودند و در یک مورد گره‌های زیر پوست که لوسمیک فرض می‌شدند پس رفته بودند. بنا بر یک مرور، طولانی‌ترین بهبودی کامل پس از قطع درمان ۴۷ روز بود. بنا بر خوانشی دیگر، دوز روزانه میان ۰٫۲۵ و ۱٫۰ میلی‌گرم تنظیم شده بود، در دو کودک بهبودی رخ نداده بود و چهار کودک ظرف چند ماه جان خود را از دست دادند؛ از پنج پاسخ‌دهنده‌ای که با جزئیات شرح شده‌اند، دو تن ۱۶ و ۲۳ ماه پس از آغاز بیماری هنوز «تحت کنترل» بودند.
اثر مطلق: ده کودک از شانزده، یعنی حدود ۶۲ درصد، پاسخ دادند. برای زمینه: در مروری از موارد درمان‌نشدهٔ ۱۹۵۲، میانهٔ بقا ۳٫۹ ماه بود (از یک مرور نقل می‌کنم). همان مرور می‌گوید با توجه به بزرگی اثر، سوگیری را می‌توان به‌طور معقول کنار گذاشت؛ با این همه، برای طرح‌های درمانی مناسب بعدها مطالعات کنترل‌شده لازم شد.
استقبال سرد بود. صفحهٔ تاریخ Dana-Farber می‌نویسد بیشتر جامعهٔ علمی باور نکرد و یک آسیب‌شناس جوان که با پول اندک در زیرزمین کار می‌کرد «گستاخ» تلقی شد. از سوی دیگر پزشکان تلفن می‌زدند و تلگراف می‌فرستادند و کمک می‌خواستند. گروه Dameshek در ۱۰ تن از ۳۲ بیماری که دست‌کم یک هفته پادفولات گرفته بودند بهبودی گزارش کرد و یادآور شد این داروها در لوسمی «به‌هیچ‌روی درمان‌کننده» نیستند. خود فاربر در ۱۹۴۹ دربارهٔ حدود شصت کودک دیگر گزارش داد؛ بیش از نیمی بهبودی مهمی داشتند، اما شاهدی نبود که واژهٔ «درمان قطعی» را توجیه کند.
پادمتابولیت: مولکولِ تقلیدکننده
آمینوپترین شکل اسید فولیک را تقلید می‌کند و آنزیم‌هایی را که به فولات نیاز دارند مسدود می‌کند. سلول‌هایی که سریع تقسیم می‌شوند بیشترین بها را برای این کمبود می‌پردازند: هم سلول‌های لوسمیک و هم سلول‌های عادی مغز استخوان. داده‌های حیوانی Lederle نشان می‌داد اثر را با اسید فولیک کافی می‌توان خنثی کرد؛ این بازگشت‌پذیری را نشانه‌ای می‌خوانم که دارو واقعاً مسیر فولات را هدف گرفته بود.
بهبودی یعنی پسرفت قابل‌اندازه‌گیری بیماری در خون و مغز استخوان؛ به معنای درمان قطعی نیست. اهمیت تاریخی مقاله هم همین‌جاست: لوسمی از نخستین نمونه‌هایی است که این‌قدر روشن نشان داده شد دارویی می‌تواند آن را به‌طور قابل‌اندازه‌گیری عقب براند. ادعای «نخستین» را نرم می‌کنم: این مطالعه در لوسمی کودکان به‌طور گسترده پیشگام تلقی می‌شود، اما همهٔ تلاش‌های پیش از ۱۹۴۸ را به‌طور نظام‌مند مقایسه نکرده‌ام.
بها و حد: موقت، سنگین، ناقص روایت‌شده
بهای آمینوپترین سنگین بود: خود فاربر تأکید کرد که تغییرات موقت بودند و با عوارض جدی همراه. منابع از استوماتیت شدید (زخم مخاط دهان)، خونریزی داخلی و آپلازی مغز استخوان یاد می‌کنند؛ در یک مورد مغز استخوان خالی شده بود و عصارهٔ کبد آزمایش شد. بهبودی‌ها هفته‌ها و ماه‌ها ادامه یافت و پایدار نبود. در خلاصه‌هایی که خوانده‌ام از گروه کنترل هم‌زمان سخنی نیست؛ مقایسه با موارد تاریخی انجام می‌شود.
آزمایش اسید فولیک هم بیماری را تسریع کرده بود؛ بنا بر یک منبع روی نود بیمار انجام شده بود، اما این عدد را در متن دست‌اول نتوانستم بررسی کنم. در پژوهش با کودکان، معیار روز ۱۲۱ یک پله سنگین‌تر است: اجازهٔ والدین با موقعیت خود کودک یکی نیست. منابعی که بررسی کردم از رضایت در آزمایش‌های ۱۹۴۷ تا ۴۸ سخنی نمی‌گویند و من این خلأ را پر نمی‌کنم.
سرانجام پرسش سهم: اینکه چه کسی آمینوپترین را ساخت در منابع پراکنده است. Globe به SubbaRow اشاره می‌کند، یک مرور به SubbaRow و Harriett Kiltie، ادبیات شیمی به Seeger، Smith و Hultquist؛ در فهرست نویسندگان مقالهٔ ۱۹۴۸ شیمیدان‌های Lederle نیستند. در داستان‌هایی که کار میان دست‌های بسیار تقسیم شده، این پرسش که نام از آنِ کیست اغلب باز می‌ماند؛ این را داوری نمی‌نویسم، مشاهده می‌نویسم.
آنچه ماند
- اصل پادمتابولیت: برهم‌زدن شیمی سلول با یک مولکول تقلیدکننده
- معیار پاسخ قابل‌اندازه‌گیری (بهبودی) در خون و مغز استخوان
- متوترکسات: داروی مشابه با عوارض کمتر که جای آمینوپترین را گرفت
آنچه افتاد یا محدود شد
- این فرض که لوسمی کودکان کاملاً به روی دارو بسته است
- انتظار بهبودی پایدار با یک دارو
- خود آمینوپترین: به دلیل عوارضش مولکولی دیگر جای آن را گرفت
از جهت نادرست به جهت درست. محور سال‌های ۱۹۴۶ تا ۱۹۵۰ را می‌پوشاند؛ نشانه‌ها فاصله‌های یک‌ساله‌اند. جعبه‌های نارنجی سنتز و گسترش، جعبهٔ قرمز نتیجهٔ معکوس (تسریع لوسمی با اسید فولیک) و جعبهٔ سبز گزارش بهبودی را نشان می‌دهند. تاریخ نخستین بیمار آمینوپترین در دسامبر ۱۹۴۷ روی نمودار نیامده، چون منابع با هم ناسازگارند.
آنچه در پروتکل‌های امروز مانده است
دربارهٔ نخستین پژواک این روایت در ترکیه منبع راستی‌آزمایی‌شده‌ای نیافتم؛ پیوندی محلی نمی‌سازم. می‌توانم یک نتیجهٔ کلی بنویسم: امروز متوترکسات جزء استاندارد درمان لوسمی لنفوبلاستیک حاد کودکان تلقی می‌شود (بنا بر یک مرور تاریخی). یعنی خانوادهٔ دارویی که در بسیاری از نقاط جهان وارد پروتکل لوسمی می‌شود، به گزارشی دربارهٔ شانزده کودک در بوستون در ۱۹۴۸ بازمی‌گردد. نرخ‌های بهبود کنونی (بنا بر منابع حدود ۸۰ تا ۸۵ درصد) از یک دارو نمی‌آید، بلکه از مطالعات ترکیب و درمان حمایتی دهه‌های بعد.
از ۱۹۳۱ تا امروز
چه تأیید شد، چه ناهمخوان است
- مشخصات NEJM: Farber S, Diamond LK, Mercer RD, Sylvester RF Jr, Wolff JA. N Engl J Med 1948;238(23):787-793، ۳ ژوئن ۱۹۴۸ (تفسیر Haematologica، رکورد PubMed). خود مقاله را باز نکردم؛ محتوا از تفسیر Haematologica (Izraeli 2022) و مرور James Lind Library (Spain, Kadan-Lottick) است. نام نویسنده در برخی صفحه‌ها «Slyvester» چاپ شده است.
- عنوان مقاله: PubMed و Haematologica «produced by folic acid antagonist» می‌نویسند؛ James Lind Library «prolonged by». نخستین را برگزیدم.
- عددها: ۱۶ کودک، ۱۰ بهبودی (Haematologica، Dana-Farber، ASCO Post، Wikipedia). «طولانی‌ترین بهبودی کامل ۴۷ روز» از تفسیر Haematologica است؛ دوز روزانهٔ ۰٫۲۵ تا ۱٫۰ میلی‌گرم، نبود پاسخ در دو کودک، از دست رفتن جان چهار کودک ظرف چند ماه و پنج پاسخ‌دهندهٔ شرح‌شده فقط در James Lind Library آمده؛ این عددها را نتوانستم بررسی کنم.
- نخستین بیمار: Boston Globe (2011) رابرت سندلر، حدود دو ساله، ۲۸ دسامبر ۱۹۴۷؛ James Lind Library پسری هشت‌ساله، ۱۶ دسامبر ۱۹۴۷. صفحهٔ Dana-Farber می‌گوید آمینوپترین در «نوامبر ۱۹۴۷» به شانزده کودک داده شد. سه تاریخ ناهمخوان است؛ به متن دست‌اول نرسیدم. جمله‌ای را که Globe از NEJM نقل می‌کند عین‌به‌عین نیاوردم.
- آزمایش اسید فولیک: تاریخ و مشخصات (Science 106:619-621، ۱۹ دسامبر ۱۹۴۷) از رکورد PubMed است؛ PubMed چکیده ندارد. «به‌روشنی تسریع کرد» از تفسیر Haematologica است. عدد «نود بیمار» فقط در James Lind Library آمده و بررسی نشد؛ ادعای همان منبع که «همه ناگهان جان خود را از دست دادند» را در متن نیاوردم.
- تاریخ اسید فولیک: دورهٔ ویلز در مؤسسهٔ هافکین و مشخصات BMJ 1931 از صفحهٔ Lucy Wills در Wikipedia است. صفحهٔ «History of cancer chemotherapy» در همان دانشنامه می‌نویسد ویلز اسید فولیک را در ۱۹۳۷ کشف کرد؛ این با سال ۱۹۳۱ ناسازگار است و استفاده نکردم. مقالهٔ سنتز (Angier et al., Science 1946;103(2683):667-669) از رکورد PubMed است؛ Subbarow میان نویسندگان هست و رکورد نهاد را نمی‌دهد.
- منبع آمینوپترین: Seeger-Smith-Hultquist (J Am Chem Soc 1947;69(10):2567) از ارجاع Haematologica است؛ باز نکردم. «از Lederle» نتیجه‌ای است که از حضور Seeger، Smith و Hultquist میان نویسندگان مقالهٔ سنتز گرفتم. Franklin-Stokstad-Jukes (Proc Soc Exp Biol Med 65:368, 1947) به Lederle وابسته است؛ صفحه «یک پادمتابولیت» می‌گوید و آمینوپترین‌بودن را بررسی نکردم.
- ناسازگاری سهم: Globe می‌نویسد SubbaRow راه سنتز را یافت؛ James Lind Library می‌گوید آزمایشگاه SubbaRow به درخواست فاربر پادفولات‌ها را ساخت؛ یک صفحهٔ Wikipedia از SubbaRow و Harriett Kiltie نام می‌برد. از دست رفتن جان SubbaRow در ۸ اوت ۱۹۴۸ در ۵۳ سالگی فقط در Wikipedia آمده است.
- استقبال: «تردید» و «ناباوری» در صفحهٔ Dana-Farber و James Lind Library است؛ واژهٔ «گستاخ» توصیف خود Dana-Farber است. گروه Dameshek ۱۰ از ۳۲ و حدود ۶۰ کودک در ۱۹۴۹ از James Lind Library است.
- بقا و بهبود: میانهٔ ۳٫۹ ماه (مرور ۱۹۵۲) و حدود ۸۵ درصد بهبود (Pui 2009؛ NIH 2010) از James Lind Library است؛ صفحهٔ American Society of Hematology برای ۲۰۰۸ حدود ۸۰ درصد می‌گوید. دو عدد، منبع و سال متفاوت.
- متوترکسات: ASCO Post «مؤثرتر، با عوارض کمتر» می‌نویسد، James Lind Library «اثربخشی قابل‌مقایسه، عوارض کمتر». من فقط «با عوارض کمتر» نوشتم.
- گروه کنترل و رضایت: این نتیجه که گروه کنترل هم‌زمان وجود نداشت را از خلاصه‌ها گرفتم، نه از خود مقاله. در منابع بررسی‌شده دربارهٔ رضایت یا اجازهٔ والدین در آزمایش‌های ۱۹۴۷ تا ۴۸ اطلاعاتی نیست. خلأ باز ماند.
- خارج از دامنه: Jimmy Fund و پخش رادیویی مه ۱۹۴۸ فردا؛ متوترکسات، Min Chiu Li (۱۹۵۶) و راهبرد چنددارویی (۱۹۶۵) در روزهای بعد.
Jimmy Fund (۱۹۴۸)
پول آزمایشگاه زیرزمین از کجا می‌آمد؟ حدود دو هفته پیش از انتشار، در مه ۱۹۴۸، در یک برنامهٔ رادیویی یک کودک بیمار و یک نام پدیدار شد. فردا این روایت را، پس از راستی‌آزمایی تاریخ‌ها و منابع، همراه با معنای نام آن بیمار و دلیل پژواک بزرگش می‌گویم.
یادداشت نویسنده: در این نوشته کوشیدم فاربر را فقط قهرمان ننویسم. گام نخستش در جهت نادرست رفت و آن را منتشر کرد؛ گام دوم پاسخی موقت اما واقعی داد. چند عدد از مقالهٔ دست‌اول نیست و از مرورهایی است که آن را خلاصه می‌کنند؛ کدام‌ها را در جعبهٔ راستی‌آزمایی جدا کردم. دربارهٔ اینکه نخستین بیمار که بود و دارو را که ساخت منابع هم‌خوان نیستند؛ یکی را برنگزیدم و دیگری را پاک نکردم.
منابع و مطالعهٔ بیشتر
- Farber S, Diamond LK, Mercer RD, Sylvester RF Jr, Wolff JA. Temporary remissions in acute leukemia in children produced by folic acid antagonist, 4-aminopteroyl-glutamic acid (aminopterin). N Engl J Med 1948;238(23):787-793. doi:10.1056/NEJM194806032382301 (خود مقاله باز نشد؛ محتوا از منابع دست‌دوم).
- Farber S, Cutler EC, Hawkins JW, Harrison JH, Peirce EC 2nd, Lenz GG. The action of pteroylglutamic conjugates on man. Science 1947;106(2764):619-621 (رکورد PubMed؛ بدون چکیده).
- Angier RB et al. The structure and synthesis of the liver L. casei factor. Science 1946;103(2683):667-669.
- Izraeli S. Haematologica 2022;107(4):782. doi:10.3324/haematol.2022.280670 (تفسیر تاریخی دربارهٔ مقالهٔ NEJM ۱۹۴۸؛ منبع ارجاع به Seeger و همکاران).
- Spain P, Kadan-Lottick N. Observations of unprecedented remissions following novel treatment for acute leukemia in children in 1948. JLL Bulletin (jameslindlibrary.org); J R Soc Med 2012;105:177-181. doi:10.1258/jrsm.2012.12k013.
- Boston Globe Magazine. The legacy of R.S., ۱۳ اکتبر ۲۰۱۱ (bostonglobe.com).
- Dana-Farber Cancer Institute. Sidney Farber, MD (dana-farber.org/about/history/sidney-farber).
- American Society of Hematology. Curing Pediatric Acute Lymphocytic Leukemia (hematology.org/about/history/50-years/curing-pediatric-all).
- Mukherjee S. امپراتور همهٔ بیماری‌ها / The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010. (برای این نوشته جداگانه راستی‌آزمایی نشد.)
این نوشته روز ۱۲۲ مجموعهٔ «۳۶۵ روز تاریخ سرطان» است و نخستین گزارش‌های آمینوپترین در لوسمی کودکان را به‌عنوان یک رویداد تاریخی روایت می‌کند. روایتی تاریخی ـ عامه‌فهم است و توصیهٔ تشخیصی یا درمانی نیست. برای تصمیم‌های مربوط به سلامت خود با پزشک‌تان مشورت کنید. منابع راستی‌آزمایی شده‌اند؛ جزئیاتی که فقط بر منبع دست‌دوم تکیه دارند در یادداشت‌های راستی‌آزمایی مشخص شده‌اند.
آیا این مقاله برای شما مفید بود؟
بازخورد شما به بهبود محتوای ما کمک می‌کند.
