Sidney Farber və aminopterin: müvəqqəti remissiyaların doğuşu (1947-48)
Bu məqalədə
Sidney Farber və aminopterin: müvəqqəti remissiyaların doğuşu (1947-48)
120-ci gündə azotlu xardalın qısa geriləmələrindən, 121-ci gündə isə belə sınaqların hansı ölçüyə görə qiymətləndirilməli olduğundan danışdıq. Bu gün növbə uşaqlarda və yeni bir prinsiplə əldə olunan, yenə müvəqqəti, amma əks-sədası böyük cavablara gəlib. Səhnə Bostonda bir uşaq xəstəxanasının zirzəmisindəki patologiya laboratoriyasıdır. Hekayənin qəhrəmanı düzgün bir ideya ilə yox, əvvəlcə yanlış istiqamətdə atılmış bir addımla başlayır; əsl dərs də oradadır.
Bir vitamin, bir ümid, bir yanlış təxmin
Hekayə Hindistanda bir vitaminlə başlayır. Lucy Wills 1928-1933-cü illərdə əsasən Bombeydəki Haffkine İnstitutunda çalışarkən hamiləlikdə və tropik bölgələrdə görülən makrositar anemiyanın maya ekstraktı ilə həm qarşısını almağın, həm müalicə etməyin mümkün olduğunu göstərdi (BMJ, 1931). Təsiredici amil bir müddət “Wills faktoru” adlandırıldı; sonradan folat olduğu anlaşıldı. 31 may 1946-cı ildə Science jurnalında çıxan və müəlliflər arasında Y. Subbarow da olan on altı müəllifli məqalə “qaraciyər L. casei faktoru”nun (foliy turşusu) quruluşunu və sintezini bildirdi. Foliy turşusu artıq kolbada istehsal oluna bilirdi.
Farber o zaman Boston Uşaq Xəstəxanasında patoloq idi. Bir rəvayətə görə, foliy turşusu sınağının əsasında Hindistandan gələn britaniyalı tədqiqat dururdu; Farberin əsaslandırmasını ilkin mənbədən oxumamışam. Nəticə isə aydın görünür: 19 dekabr 1947-ci il tarixli Science yazısına (Farber və beş həmmüəllif) görə, foliy turşusu konyuqatları leykozu nəzərəçarpacaq dərəcədə sürətləndirmişdi. İlk addımın ziyanı qeydə alınmış və dərc edilmişdi.
Farber bundan (bir tarixi qiymətləndirməyə görə) belə nəticə çıxardı: foliy turşusu leykozu qidalandırırsa, foliy turşusunun təsirini bloklayan bir maddə onu dayandıra bilər. Bu məntiq 96-cı gündə danışdığımız “sehrli güllə” ənənəsinin, yəni hüceyrənin kimyasını hədəf almaq düşüncəsinin, qan xərçənginə tətbiq olunmuş forması idi.
Zirzəmi laboratoriyasında əks molekul
Foliy turşusunun əksi hazır idi: Lederle Laboratories (American Cyanamid) kimyaçıları 1947-ci ildə foliy turşusuna bənzəyən bir antaqonisti, aminopterini, sintez etmişdilər (Seeger, Smith və Hultquist, J Am Chem Soc). Həmin il Lederle-dən Franklin, Stokstad və Jukes oxşar bir antaqonistin siçan və cücələrdə foliy turşusu çatışmazlığını sürətləndirdiyini, kifayət qədər foliy turşusu verildikdə təsirin aşıldığını bildirmişdi. Bir mənbəyə görə, Farberin xahişi ilə SubbaRow-un komandası aminopterin də daxil olmaqla antifolatlar hazırladı.
İlk uşağın kimliyi mənbələrdə ziddiyyətlidir. Boston Globe-un 2011-ci il təsvirində bu, Dorçesterdə eyni yumurta əkizi Elliot ilə yaşayan, təxminən iki yaşlı Robert Sandler-dir (“R.S.”). O, 1947-ci ilin avqust sonunda xəstəxanaya yerləşdirilmiş, 28 dekabr 1947-də aminopterin inyeksiyaları başlamış; yanvarın ortasında yenidən yeriyir, qanaxması dayanmış, iştahı qayıtmışdı. Başqa bir mənbə isə ilk uşağı 16 dekabr 1947-də müalicəyə alınan, 41 dərəcə (106 °F) hərarətli səkkiz yaşlı oğlan kimi verir. İkisini uzlaşdıra bilmədim; fact-check qutusuna yazdım. Globe həm də remissiyanın müvəqqəti olduğunu və uşağın 1949-cu ilin aprelində həyatını itirdiyini bildirir.
On altı uşaq, on remissiya
Nəticələr 3 iyun 1948-də New England Journal of Medicine-də dərc olundu (Farber, Diamond, Mercer, Sylvester və Wolff; cild 238, s. 787-793). Aminopterin on altı uşağa verilmiş, onunda müvəqqəti remissiya görülmüşdü: qanda və sümük iliyində blast hüceyrələri azalmış və ya təmizlənmiş, normal qan əmələgəlməsi bərpa olunmuş, qaraciyər və dalaq kiçilmiş, bir halda leykoz olduğu güman edilən dəri altı düyünlər geriləmişdi. Bir icmala görə, müalicə dayandırıldıqdan sonra tam remissiyanın ən uzunu 47 gün çəkdi. Başqa bir oxunuşa görə, gündəlik doza 0,25 ilə 1,0 mq arasında tənzimlənmiş, iki uşaqda remissiya olmamış və dörd uşaq bir neçə ay içində həyatını itirmişdi; ətraflı təsvir olunan beş cavabverəndən ikisi xəstəliyin başlanğıcından 16 və 23 ay sonra hələ “nəzarət altında” idi.
Mütləq təsir: on altı uşağın on nəfəri, yəni təxminən 62 faizi cavab verdi. Kontekst üçün: müalicə almayan halları yekunlaşdıran 1952-ci il tarixli bir icmalda median sağqalma 3,9 ay idi (bir icmaldan ötürürəm). Həmin icmal təsirin böyüklüyünə görə yanlılığın əsaslı şəkildə kənarlaşdırıla biləcəyini deyir; buna baxmayaraq uyğun müalicə sxemləri üçün sonradan nəzarətli tədqiqatlar lazım oldu.
Qarşılanma soyuq oldu. Dana-Farberin öz tarix səhifəsi elm mühitinin çoxunun inanmadığını, zirzəmidə az vəsaitlə çalışan gənc patoloqun “həddini aşmış” sayıldığını yazır. Digər tərəfdən həkimlər zəng vurub teleqram göndərərək kömək istədilər. Dameshek qrupu bir həftə və ya daha uzun antifolat alan 32 xəstənin 10-unda remissiya bildirdi və dərmanların leykozda “heç də sağaldıcı” olmadığını qeyd etdi. Farber isə 1949-da təxminən altmış uşaq daha bildirdi; yarıdan çoxunda mühüm remissiya var idi, amma “şəfa” sözünü əsaslandıracaq sübut yox idi.
Antimetabolit: təqlidçi molekul
Aminopterin foliy turşusunun formasını təqlid edir və folat tələb edən fermentləri bloklayır. Sürətlə bölünən hüceyrələr bu çatışmazlığın ən ağır bədəlini ödəyir: leykoz hüceyrələri də, sümük iliyinin normal hüceyrələri də. Lederle-nin heyvan məlumatları təsirin kifayət qədər foliy turşusu ilə aşıla bildiyini göstərirdi; bu geri dönərliyi dərmanın həqiqətən folat yolunu hədəflədiyinə dair bir ipucu kimi oxuyuram.
Remissiya xəstəliyin qanda və sümük iliyində ölçülə bilən şəkildə geriləməsi deməkdir; sağalma demək deyil. Yazının tarixi əhəmiyyəti də buradadır: leykoz dərmanla ölçülə bilən şəkildə geri çəkilə bilən xəstəlik kimi bu qədər aydın göstərilən ilk nümunələrdən biridir. “İlk” iddiasını yumşaldıram: tədqiqat uşaq leykozunda geniş şəkildə öncül sayılır, amma 1948-dən əvvəlki bütün cəhdləri sistemli müqayisə etməmişəm.
Bədəl və məhdudiyyət: müvəqqəti, ağır, natamam danışılmış
Aminopterinin bədəli ağır idi: Farberin özü dəyişikliklərin müvəqqəti olduğunu və ciddi yan təsirlərlə gəldiyini vurğuladı. Mənbələr ağır stomatiti (ağız selikli qişasında yaralar), daxili qanaxmanı və sümük iliyi aplaziyasını xatırladır; bir halda sümük iliyi boşalmış, qaraciyər ekstraktı sınanmışdı. Remissiyalar həftələr və aylar çəkdi, daimi olmadı. Oxuduğum xülasələrdə eyni vaxtlı kontrol qrupundan söz getmir; müqayisə tarixi hallarla aparılır.
Foliy turşusu sınağı da xəstəliyi sürətləndirmişdi; bir mənbəyə görə doxsan xəstəyə tətbiq olunmuşdu, amma bu rəqəmi ilkin mətndən yoxlaya bilmədim. Uşaqlarla aparılan tədqiqatlarda 121-ci günün ölçüsü bir pillə daha ağırdır: valideynin icazəsi uşağın öz vəziyyəti ilə eyni şey deyil. Baxdığım mənbələr 1947-48 sınaqlarında razılıqdan söz açmır və mən bu boşluğu doldurmuram.
Nəhayət, pay məsələsi: aminopterini kimin hazırladığı mənbələrdə dağınıqdır. Globe SubbaRow-a, bir icmal SubbaRow və Harriett Kiltie-yə, kimya ədəbiyyatı isə Seeger, Smith və Hultquist-ə işarə edir; 1948 nəşrinin müəllif siyahısında Lederle kimyaçıları yoxdur. Əməyin bir çox əl arasında bölüşüldüyü hekayələrdə adın kimə məxsus olduğu sualı tez-tez açıq qalır; bunu hökm kimi deyil, müşahidə kimi yazıram.
Qalan
- Antimetabolit prinsipi: hüceyrənin kimyasını təqlidçi molekulla pozmaq
- Qanda və sümük iliyində ölçülə bilən cavab (remissiya) meyarı
- Metotreksat: aminopterinin yerini tutan, oxşar, amma daha az yan təsirli dərman
Düşən və ya məhdudlaşan
- Uşaq leykozunun dərmana tamamilə qapalı olduğu fərziyyəsi
- Tək dərmanla davamlı remissiya gözləntisi
- Aminopterinin özü: yan təsirlərinə görə yerini başqa molekul aldı
Əks istiqamətdən düzgün istiqamətə. Ox 1946-1950-ci illəri əhatə edir; işarələr illik aralıqlardır. Narıncı qutular sintez və genişlənməni, qırmızı qutu əks nəticəni (foliy turşusunun leykozu sürətləndirməsi), yaşıl qutu remissiya bildirişini göstərir. 1947-ci ilin dekabrındakı ilk aminopterin xəstəsinin tarixi mənbələrdə ziddiyyətli olduğuna görə sxemə salınmadı.
Bugünkü protokollarda qalan
Bu hekayənin Türkiyədəki ilk əks-sədasına dair yoxlanmış mənbə tapmadım; yerli əlaqə uydurmuram. Ümumi bir nəticə yaza bilərəm: bu gün metotreksat uşaq kəskin limfoblast leykozunun müalicəsində standart komponent sayılır (bir tarixi icmala görə). Yəni dünyanın bir çox yerində leykoz protokoluna daxil olan dərman ailəsi 1948-ci ildə Bostonda on altı uşaqlıq bir hesabata gedib çıxır. Hazırkı sağalma nisbətləri (mənbələrə görə təxminən 80-85 faiz) tək bir dərmandan deyil, sonrakı onilliklərin kombinasiya və dəstək müalicəsi tədqiqatlarından gəlir.
1931-dən bu günə
Nə təsdiqləndi, nə ziddiyyətlidir
- NEJM məlumatı: Farber S, Diamond LK, Mercer RD, Sylvester RF Jr, Wolff JA. N Engl J Med 1948;238(23):787-793, 3 iyun 1948 (Haematologica şərhi, PubMed qeydi). Məqalənin özünü açmadım; məzmun Haematologica şərhi (Izraeli 2022) və James Lind Library icmalı (Spain, Kadan-Lottick) vasitəsilədir. Müəllifin adı bəzi səhifələrdə “Slyvester” kimi çap olunub.
- Məqalənin başlığı: PubMed və Haematologica “produced by folic acid antagonist”, James Lind Library “prolonged by” yazır. Birincini işlətdim.
- Rəqəmlər: 16 uşaq, 10 remissiya (Haematologica, Dana-Farber, ASCO Post, Wikipedia). “Tam remissiyanın ən uzunu 47 gün” Haematologica şərhindəndir; gündəlik doza 0,25-1,0 mq, iki uşaqda cavab yoxluğu, dörd uşaqda bir neçə ay içində həyat itkisi və ətraflı təsvir olunan beş cavabverən yalnız James Lind Library-dədir; bu rəqəmləri yoxlaya bilmədim.
- İlk xəstə: Boston Globe (2011) Robert Sandler, təxminən iki yaş, 28 dekabr 1947; James Lind Library səkkiz yaşlı oğlan, 16 dekabr 1947. Dana-Farber səhifəsi isə aminopterinin on altı uşağa “noyabr 1947”də verildiyini yazır. Üç tarix ziddiyyətlidir; ilkin mətnə çata bilmədim. Globe-un NEJM-dən gətirdiyi cümləni sözbəsöz yazmadım.
- Foliy turşusu sınağı: Tarix və məlumat (Science 106:619-621, 19 dekabr 1947) PubMed qeydindəndir; PubMed-də xülasə yoxdur. “Nəzərəçarpacaq dərəcədə sürətləndirdi” Haematologica şərhindəndir. “Doxsan xəstə” rəqəmi yalnız James Lind Library-dədir və yoxlanmadı; eyni mənbədəki “hamısı qəflətən həyatını itirdi” ifadəsini mətnə salmadım.
- Foliy turşusunun tarixi: Wills-in Haffkine İnstitutu dövrü və BMJ 1931 məlumatı Wikipedia-nın Lucy Wills səhifəsindəndir. Eyni ensiklopediyanın “History of cancer chemotherapy” səhifəsi Wills-in foliy turşusunu 1937-də kəşf etdiyini yazır; bu, 1931 tarixi ilə ziddiyyət təşkil edir və istifadə etmədim. Sintez məqaləsi (Angier və b., Science 1946;103(2683):667-669) PubMed qeydindəndir; müəlliflər arasında Subbarow var, qeyddə qurum məlumatı yoxdur.
- Aminopterinin mənbəyi: Seeger-Smith-Hultquist (J Am Chem Soc 1947;69(10):2567) Haematologica-nın istinadındandır; açmadım. “Lederle-dən” nəticəsi Seeger, Smith və Hultquist-in sintez məqaləsinin müəllifləri arasında da olmasından çıxardığım qənaətdir. Franklin-Stokstad-Jukes (Proc Soc Exp Biol Med 65:368, 1947) Lederle ilə əlaqəlidir; səhifədə “bir antaqonist” deyilir, aminopterin olduğunu yoxlamadım.
- Pay ziddiyyəti: Globe SubbaRow-un sintez yolunu tapdığını; James Lind Library SubbaRow-un laboratoriyasının antifolatları Farberin xahişi ilə hazırladığını; bir Wikipedia səhifəsi SubbaRow və Harriett Kiltie-ni yazır. SubbaRow-un 8 avqust 1948-də 53 yaşında həyatını itirməsi məlumatı yalnız Wikipedia-dadır.
- Qarşılanma: “Şübhə”, “inanmama” Dana-Farber səhifəsi və James Lind Library-dədir; “həddini aşmış” ifadəsi Dana-Farberin öz təsviridir. Dameshek qrupu 10/32 və 1949-dakı ~60 uşaq James Lind Library-dəndir.
- Sağqalma və sağalma: 3,9 ay median (1952 icmalı) və təxminən 85 faiz sağalma (Pui 2009; NIH 2010) James Lind Library-dəndir; American Society of Hematology səhifəsi 2008-ə görə təxminən 80 faiz deyir. İki rəqəm, fərqli mənbə və il.
- Metotreksat: ASCO Post “daha təsirli, daha az yan təsirli”, James Lind Library “müqayisə edilə bilən təsirlilik, daha az yan təsir” deyir. Mən yalnız “daha az yan təsirli” yazdım.
- Kontrol qrupu və razılıq: Eyni vaxtlı kontrol qrupunun olmadığı nəticəsini məqalənin özündən deyil, xülasələrdən çıxardım. Baxdığım mənbələrdə 1947-48 sınaqlarında razılıq və ya valideyn icazəsi barədə məlumat yoxdur. Boşluq açıq saxlandı.
- Əhatədən kənar: Jimmy Fund və 1948-ci ilin mayındakı radio verilişi sabah; metotreksat, Min Chiu Li (1956) və çoxdərmanlı strategiya (1965) sonrakı günlərdə.
Jimmy Fund (1948)
Zirzəmidəki laboratoriyanın pulu haradan gələcəkdi? Nəşrdən təxminən iki həftə əvvəl, 1948-ci ilin mayında, bir radio verilişində bir uşaq xəstə və bir ad ortaya çıxdı. Sabah bu hekayəni, tarixlər və mənbələr yoxlandıqdan sonra, xəstənin adının nə demək olduğu və niyə bu qədər əks-səda doğurduğu ilə birlikdə danışacağam.
Müəllifin qeydi: Bu yazıda Farberi yalnız qəhrəman kimi yazmamağa çalışdım. İlk addımı əks istiqamətə getmişdi və bunu dərc etdi; ikinci addım isə müvəqqəti, amma real cavab verdi. Rəqəmlərin bir qismi ilkin məqalədən yox, onu xülasə edən icmallardandır; hansılar olduğunu fact-check qutusunda ayırdım. İlk xəstənin kim olduğu və dərmanı kimin hazırladığı barədə mənbələr uyuşmur; birini seçib o birini silmədim.
Mənbələr və əlavə oxu
- Farber S, Diamond LK, Mercer RD, Sylvester RF Jr, Wolff JA. Temporary remissions in acute leukemia in children produced by folic acid antagonist, 4-aminopteroyl-glutamic acid (aminopterin). N Engl J Med 1948;238(23):787-793. doi:10.1056/NEJM194806032382301 (məqalənin özü açılmadı; məzmun ikinci dərəcəli mənbələrdən).
- Farber S, Cutler EC, Hawkins JW, Harrison JH, Peirce EC 2nd, Lenz GG. The action of pteroylglutamic conjugates on man. Science 1947;106(2764):619-621 (PubMed qeydi; xülasə yoxdur).
- Angier RB və b. The structure and synthesis of the liver L. casei factor. Science 1946;103(2683):667-669.
- Izraeli S. Haematologica 2022;107(4):782. doi:10.3324/haematol.2022.280670 (1948 NEJM məqaləsinin tarixi şərhi; Seeger və b. istinadının mənbəyi).
- Spain P, Kadan-Lottick N. Observations of unprecedented remissions following novel treatment for acute leukemia in children in 1948. JLL Bulletin (jameslindlibrary.org); J R Soc Med 2012;105:177-181. doi:10.1258/jrsm.2012.12k013.
- Boston Globe Magazine. The legacy of R.S., 13 oktyabr 2011 (bostonglobe.com).
- Dana-Farber Cancer Institute. Sidney Farber, MD (dana-farber.org/about/history/sidney-farber).
- American Society of Hematology. Curing Pediatric Acute Lymphocytic Leukemia (hematology.org/about/history/50-years/curing-pediatric-all).
- Mukherjee S. İmparatorluğun Kralı / The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010. (Bu yazı üçün ayrıca yoxlanmayıb.)
Bu yazı “365 Gündə Xərçəng Tarixi” seriyasının 122-ci günüdür və aminopterinin uşaq leykozundakı ilk hesabatlarını tarixi hadisə kimi nəql edir. Tarixi-populyar məzmundur; diaqnoz və ya müalicə tövsiyəsi deyil. Sağlamlığınıza dair qərarlar üçün həkiminizə müraciət edin. Mənbələr yoxlanılıb; yalnız ikinci dərəcəli mənbəyə söykənən təfərrüatlar fact-check qeydlərində göstərilib.
Bu məqalə sizə faydalı oldu?
Rəyiniz məzmunumuzu yaxşılaşdırmağa kömək edir.
