Сидней Фарбер и аминоптерин: рождение временных ремиссий (1947-48)
В этой статье
Сидней Фарбер и аминоптерин: рождение временных ремиссий (1947-48)
В день 120 мы говорили о кратких регрессиях под действием азотистого иприта, а в день 121 о мерке, по которой следует судить такие испытания. Сегодня речь об ответах, полученных у детей и по новому принципу: снова временных, но с большим эхом. Сцена — патологоанатомическая лаборатория в подвале детской больницы в Бостоне. Герой этой истории начинает не с верной идеи, а с шага в неверную сторону; настоящий урок кроется там.
Витамин, надежда, неверное предположение
История начинается в Индии, с витамина. Работая в основном в Институте Хавкина в Бомбее в 1928-1933 годах, Люси Уиллс показала, что макроцитарную анемию беременных и жителей тропиков можно и предупреждать, и лечить дрожжевым экстрактом (BMJ, 1931). Некоторое время действующее начало называли «фактором Уиллс»; позже выяснилось, что это фолат. Статья шестнадцати авторов, среди которых был Y. Subbarow, вышедшая в Science 31 мая 1946 года, сообщила о структуре и синтезе «печёночного фактора L. casei» (фолиевая кислота). Фолиевую кислоту теперь можно было получать в колбе.
Фарбер в то время был патологоанатомом в Бостонской детской больнице. По одному рассказу, опыт с фолиевой кислотой опирался на британские исследования из Индии; обоснование самого Фарбера я в первоисточнике не читал. Результат же выглядит ясным: согласно статье в Science от 19 декабря 1947 года (Фарбер и пять соавторов), конъюгаты фолиевой кислоты заметно ускорили лейкоз. Вред первого шага был зафиксирован и опубликован.
Из этого Фарбер (по одной исторической оценке) сделал вывод: если фолиевая кислота питает лейкоз, вещество, блокирующее её действие, может его остановить. Эта логика была продолжением традиции «волшебной пули», знакомой по дню 96, то есть идеи целиться в химию клетки, примененной к раку крови.
Молекула-противник в подвальной лаборатории
Противоположность фолиевой кислоты была готова: химики Lederle Laboratories (American Cyanamid) в 1947 году синтезировали антагонист, похожий на фолиевую кислоту, — аминоптерин (Seeger, Smith и Hultquist, J Am Chem Soc). В том же году Franklin, Stokstad и Jukes из Lederle сообщили, что похожий антагонист ускоряет дефицит фолиевой кислоты у мышей и цыплят, а при достаточном количестве фолиевой кислоты эффект преодолевается. По одному источнику, по просьбе Фарбера команда SubbaRow разработала антифолаты, в том числе аминоптерин.
Личность первого ребёнка в источниках противоречива. В изложении Boston Globe 2011 года это Роберт Сандлер («R.S.»), около двух лет, живший в Дорчестере с однояйцевым близнецом Эллиотом. В больницу его положили в конце августа 1947 года; инъекции аминоптерина начались 28 декабря 1947 года; к середине января он снова ходил, кровотечения прекратились, аппетит вернулся. Другой источник описывает первого ребёнка как восьмилетнего мальчика с температурой 41 градус (106 °F), которого стали лечить 16 декабря 1947 года. Согласовать оба варианта я не смог; записал это в блоке проверки фактов. Globe также сообщает, что ремиссия была временной и что в апреле 1949 года ребёнок потерял жизнь.
Шестнадцать детей, десять ремиссий
Результаты опубликованы 3 июня 1948 года в New England Journal of Medicine (Farber, Diamond, Mercer, Sylvester и Wolff; том 238, с. 787-793). Аминоптерин получили шестнадцать детей, у десяти наступила временная ремиссия: бластов в крови и костном мозге стало меньше или они исчезли, нормальное кроветворение восстановилось, печень и селезёнка уменьшились, а в одном случае регрессировали подкожные узелки, предположительно лейкозные. По одному обзору, самая длительная полная ремиссия после прекращения терапии продлилась 47 дней. По другому прочтению, суточную дозу подбирали между 0,25 и 1,0 мг, у двух детей ремиссии не было, а четверо детей потеряли жизнь в течение нескольких месяцев; из пяти подробно описанных ответивших двое через 16 и 23 месяца после начала болезни были всё ещё «под контролем».
Абсолютный эффект: ответили десять из шестнадцати детей, около 62 процентов. Для контекста: в обзоре нелеченых случаев 1952 года медиана выживаемости составляла 3,9 месяца (передаю по обзору). Тот же обзор говорит, что из-за размера эффекта систематическую ошибку можно обоснованно исключить; тем не менее для подходящих схем лечения позже понадобились контролируемые исследования.
Приём был холодным. Историческая страница Dana-Farber пишет, что большая часть научного сообщества не поверила, а молодого патологоанатома, работавшего в подвале с небольшими деньгами, сочли «самонадеянным». С другой стороны, врачи звонили и слали телеграммы, прося помощи. Группа Дамешека сообщила о ремиссиях у 10 из 32 пациентов, получавших антифолат не менее недели, и отметила, что препараты при лейкозе «отнюдь не излечивают». Сам Фарбер в 1949 году сообщил ещё примерно о шестидесяти детях; более чем у половины были важные ремиссии, но доказательств, оправдывающих слово «излечение», не было.
Антиметаболит: молекула-подражатель
Аминоптерин подражает форме фолиевой кислоты и блокирует ферменты, которым нужен фолат. Быстро делящиеся клетки платят за эту нехватку дороже всего: и лейкозные клетки, и нормальные клетки костного мозга. Данные Lederle на животных показывали, что эффект можно преодолеть достаточным количеством фолиевой кислоты; эту обратимость я читаю как намёк на то, что препарат действительно бьёт по пути фолата.
Ремиссия означает измеримую регрессию болезни в крови и костном мозге; она не означает выздоровления. В этом и историческое значение работы: лейкоз — один из первых примеров, где так ясно показано, что лекарство может измеримо отодвинуть болезнь. Утверждение «первый» я смягчаю: исследование широко считается пионерским для лейкоза у детей, но все попытки до 1948 года я систематически не сравнивал.
Цена и пределы: временно, тяжело, рассказано не полностью
Цена аминоптерина была тяжёлой: сам Фарбер подчёркивал, что изменения были временными и сопровождались серьёзными побочными эффектами. Источники упоминают тяжёлый стоматит (язвы слизистой рта), внутренние кровотечения и аплазию костного мозга; в одном случае мозг опустел, и пробовали печёночный экстракт. Ремиссии длились недели и месяцы, постоянными не были. В прочитанных мною резюме о параллельной контрольной группе не говорится; сравнение проводится с историческими случаями.
Опыт с фолиевой кислотой тоже ускорил болезнь; по одному источнику, он был проведён у девяноста пациентов, но эту цифру я не смог проверить по первичному тексту. В исследованиях с детьми мерка дня 121 весит ещё тяжелее: разрешение родителя — не то же самое, что собственное положение ребёнка. Изученные мною источники не упоминают согласия в опытах 1947-48 годов, и я не заполняю эту пустоту.
Наконец, вопрос авторства: кто создал аминоптерин, в источниках рассеяно. Globe указывает на SubbaRow, один обзор — на SubbaRow и Harriett Kiltie, химическая литература — на Seeger, Smith и Hultquist; в списке авторов работы 1948 года химиков Lederle нет. В историях, где труд разделён между многими руками, вопрос о том, кому принадлежит имя, часто остаётся открытым; пишу это как наблюдение, а не как приговор.
Что осталось
- Принцип антиметаболита: нарушать химию клетки молекулой-подражателем
- Мерка измеримого ответа (ремиссии) в крови и костном мозге
- Метотрексат: схожий препарат с меньшими побочными эффектами, занявший место аминоптерина
Что отпало или было ограничено
- Предположение, что лейкоз у детей полностью закрыт для лекарств
- Ожидание стойкой ремиссии от одного препарата
- Сам аминоптерин: из-за побочных эффектов его место заняла другая молекула
Из неверной стороны в верную. Ось охватывает 1946-1950 годы; отметки стоят через год. Оранжевые блоки показывают синтез и расширение, красный блок — обратный результат (фолиевая кислота ускоряет лейкоз), зелёный блок — сообщение о ремиссии. Дата первого пациента с аминоптерином в декабре 1947 года на схеме не показана, потому что источники противоречат друг другу.
Что осталось в сегодняшних протоколах
О первом отклике этой истории в Турции проверенного источника я не нашёл; местной связи не выдумываю. Могу написать общий вывод: сегодня метотрексат считается стандартным компонентом лечения острого лимфобластного лейкоза у детей (по одному историческому обзору). Значит, семейство препаратов, входящее в протокол лечения лейкоза во многих странах, восходит к сообщению о шестнадцати детях в Бостоне в 1948 году. Нынешние показатели излечения (по источникам, около 80-85 процентов) — результат не одного препарата, а исследований комбинаций и поддерживающей терапии последующих десятилетий.
С 1931 года до сегодняшнего дня
Что подтверждено, что противоречит
- Выходные данные NEJM: Farber S, Diamond LK, Mercer RD, Sylvester RF Jr, Wolff JA. N Engl J Med 1948;238(23):787-793, 3 июня 1948 (комментарий Haematologica, запись PubMed). Саму статью я не открывал; содержание взято из комментария Haematologica (Izraeli 2022) и обзора James Lind Library (Spain, Kadan-Lottick). Фамилия автора на некоторых страницах напечатана «Slyvester».
- Название статьи: PubMed и Haematologica пишут «produced by folic acid antagonist»; James Lind Library — «prolonged by». Я использовал первое.
- Цифры: 16 детей, 10 ремиссий (Haematologica, Dana-Farber, ASCO Post, Wikipedia). «Самая длительная полная ремиссия 47 дней» — из комментария Haematologica; суточная доза 0,25-1,0 мг, отсутствие ответа у двух детей, потеря жизни в течение нескольких месяцев у четверых и пять подробно описанных ответивших есть только в James Lind Library; эти цифры я проверить не смог.
- Первый пациент: Boston Globe (2011): Роберт Сандлер, около двух лет, 28 декабря 1947; James Lind Library: восьмилетний мальчик, 16 декабря 1947. Страница Dana-Farber пишет, что аминоптерин дали шестнадцати детям в «ноябре 1947». Три даты противоречат друг другу; к первичному тексту я не добрался. Фразу, которую Globe приводит из NEJM, дословно не воспроизводил.
- Опыт с фолиевой кислотой: Дата и выходные данные (Science 106:619-621, 19 декабря 1947) из записи PubMed; в PubMed нет аннотации. «Заметно ускорили» — из комментария Haematologica. Цифра «девяносто пациентов» есть только в James Lind Library и не проверена; утверждение из того же источника, что «все внезапно потеряли жизнь», в текст я не включил.
- История фолиевой кислоты: Период Уиллс в Институте Хавкина и выходные данные BMJ 1931 — со страницы Wikipedia о Lucy Wills. Страница той же энциклопедии «History of cancer chemotherapy» пишет, что Уиллс открыла фолиевую кислоту в 1937 году; это противоречит дате 1931 года, и я её не использовал. Статья о синтезе (Angier и др., Science 1946;103(2683):667-669) — из записи PubMed; Subbarow среди авторов, учреждение в записи не указано.
- Источник аминоптерина: Seeger-Smith-Hultquist (J Am Chem Soc 1947;69(10):2567) — из ссылки в Haematologica; не открывал. «Из Lederle» — вывод из того, что Seeger, Smith и Hultquist значатся и среди авторов статьи о синтезе. Franklin-Stokstad-Jukes (Proc Soc Exp Biol Med 65:368, 1947) связаны с Lederle; на странице сказано «антагонист», что это аминоптерин, я не проверял.
- Конфликт авторства: Globe пишет, что SubbaRow нашёл путь синтеза; James Lind Library — что лаборатория SubbaRow по просьбе Фарбера разработала антифолаты; одна страница Wikipedia называет SubbaRow и Harriett Kiltie. Сведения о том, что SubbaRow потерял жизнь 8 августа 1948 года в возрасте 53 лет, есть только в Wikipedia.
- Приём: «Скептицизм» и «неверие» — на странице Dana-Farber и в James Lind Library; слово «самонадеянный» — собственное описание Dana-Farber. Группа Дамешека 10/32 и ~60 детей в 1949 году — из James Lind Library.
- Выживаемость и излечение: медиана 3,9 месяца (обзор 1952 года) и около 85 процентов излечения (Pui 2009; NIH 2010) — из James Lind Library; страница American Society of Hematology говорит о примерно 80 процентах на 2008 год. Две цифры, разные источники и годы.
- Метотрексат: ASCO Post пишет «эффективнее, с меньшими побочными эффектами», James Lind Library — «сопоставимая эффективность, меньше побочных эффектов». Я написал только «меньшими побочными эффектами».
- Контрольная группа и согласие: Вывод об отсутствии параллельной контрольной группы я сделал по резюме, а не по самой статье. В изученных источниках нет сведений о согласии или разрешении родителей в опытах 1947-48 годов. Пробел оставлен открытым.
- За рамками: Jimmy Fund и радиопередача мая 1948 года — завтра; метотрексат, Min Chiu Li (1956) и стратегия нескольких препаратов (1965) — в последующие дни.
Jimmy Fund (1948)
Откуда должны были прийти деньги для подвальной лаборатории? Примерно за две недели до публикации, в мае 1948 года, в радиопередаче появились ребёнок-пациент и имя. Завтра я расскажу эту историю, когда даты и источники будут проверены, вместе с тем, что значило имя пациента и почему оно нашло такой отклик.
Заметка автора: В этом тексте я старался не писать о Фарбере только как о герое. Его первый шаг пошёл не в ту сторону, и он его опубликовал; второй шаг дал временный, но реальный ответ. Часть цифр взята не из первичной статьи, а из обзоров, которые её пересказывают; какие именно, я отделил в блоке проверки фактов. О том, кто был первым пациентом и кто создал препарат, источники не согласуются; я не выбрал один, вычеркнув другой.
Источники и дополнительное чтение
- Farber S, Diamond LK, Mercer RD, Sylvester RF Jr, Wolff JA. Temporary remissions in acute leukemia in children produced by folic acid antagonist, 4-aminopteroyl-glutamic acid (aminopterin). N Engl J Med 1948;238(23):787-793. doi:10.1056/NEJM194806032382301 (сама статья не открывалась; содержание из вторичных источников).
- Farber S, Cutler EC, Hawkins JW, Harrison JH, Peirce EC 2nd, Lenz GG. The action of pteroylglutamic conjugates on man. Science 1947;106(2764):619-621 (запись PubMed; аннотации нет).
- Angier RB и др. The structure and synthesis of the liver L. casei factor. Science 1946;103(2683):667-669.
- Izraeli S. Haematologica 2022;107(4):782. doi:10.3324/haematol.2022.280670 (исторический комментарий к статье NEJM 1948 года; источник ссылки на Seeger и др.).
- Spain P, Kadan-Lottick N. Observations of unprecedented remissions following novel treatment for acute leukemia in children in 1948. JLL Bulletin (jameslindlibrary.org); J R Soc Med 2012;105:177-181. doi:10.1258/jrsm.2012.12k013.
- Boston Globe Magazine. The legacy of R.S., 13 октября 2011 (bostonglobe.com).
- Dana-Farber Cancer Institute. Sidney Farber, MD (dana-farber.org/about/history/sidney-farber).
- American Society of Hematology. Curing Pediatric Acute Lymphocytic Leukemia (hematology.org/about/history/50-years/curing-pediatric-all).
- Mukherjee S. İmparatorluğun Kralı / The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010. (Для этого текста отдельно не проверялась.)
Этот текст — день 122 серии «365 дней истории рака»; он рассказывает о первых сообщениях об аминоптерине при лейкозе у детей как об историческом событии. Это научно-популярная история; она не является рекомендацией по диагностике или лечению. По вопросам, касающимся вашего здоровья, обратитесь к врачу. Источники проверены; детали, опирающиеся только на вторичный источник, отмечены в заметках по проверке фактов.
Эта статья была полезна?
Ваш отзыв помогает нам улучшать материалы.
