Sidney Farber și aminopterina: nașterea remisiunilor temporare (1947-48)
În acest articol
Sidney Farber și aminopterina: nașterea remisiunilor temporare (1947-48)
În ziua 120 am vorbit despre regresiile scurte produse de iperita azotată, iar în ziua 121 despre criteriul după care ar trebui judecate asemenea încercări. Astăzi ajungem la răspunsuri obținute la copii și cu un principiu nou: din nou temporare, dar cu un ecou mare. Scena este un laborator de patologie din subsolul unui spital de copii din Boston. Eroul poveștii nu începe cu o idee corectă, ci cu un pas făcut în direcția greșită; lecția adevărată se află acolo.
O vitamină, o speranță, o presupunere greșită
Povestea începe în India, cu o vitamină. Lucrând mai ales la Institutul Haffkine din Bombay între 1928 și 1933, Lucy Wills a arătat că anemia macrocitară din sarcină și din regiunile tropicale putea fi atât prevenită, cât și tratată cu extract de drojdie (BMJ, 1931). Un timp, factorul activ a fost numit „factorul Wills"; mai târziu s-a înțeles că era folatul. O lucrare cu șaisprezece autori, între care Y. Subbarow, apărută în Science la 31 mai 1946, a raportat structura și sinteza „factorului L. casei din ficat" (acidul folic). Acidul folic putea fi acum produs într-un balon.
Pe atunci, Farber era patolog la Spitalul de Copii din Boston. După o relatare, încercarea cu acid folic se sprijinea pe cercetarea britanică venită din India; raționamentul lui Farber nu l-am citit într-o sursă primară. Rezultatul, în schimb, pare clar: potrivit unui articol din Science din 19 decembrie 1947 (Farber și cinci coautori), conjugații acidului folic accelerase vizibil leucemia. Răul primului pas fusese consemnat și publicat.
Din aceasta, Farber a tras (după o evaluare istorică) concluzia: dacă acidul folic hrănește leucemia, o substanță care blochează acțiunea acidului folic ar putea-o opri. Această logică era tradiția „glonțului magic" întâlnită în ziua 96, ideea de a ținti chimia celulei, aplicată unui cancer al sângelui.
O moleculă adversară în laboratorul din subsol
Contrariul acidului folic era gata: chimiștii de la Lederle Laboratories (American Cyanamid) sintetizaseră în 1947 un antagonist asemănător acidului folic, aminopterina (Seeger, Smith și Hultquist, J Am Chem Soc). În același an, Franklin, Stokstad și Jukes, de la Lederle, au raportat că un antagonist similar accelera deficitul de acid folic la șoareci și la pui, iar efectul era depășit când se da suficient acid folic. Potrivit unei surse, echipa lui SubbaRow a dezvoltat, la cererea lui Farber, antifolați, între care aminopterina.
Identitatea primului copil este contradictorie în surse. În relatarea Boston Globe din 2011, este Robert Sandler („R.S."), de aproximativ doi ani, care locuia la Dorchester cu fratele lui geamăn identic, Elliot. Fusese internat la sfârșitul lui august 1947; injecțiile cu aminopterină au început la 28 decembrie 1947; la mijlocul lui ianuarie mergea din nou, sângerările se opriseră, pofta de mâncare revenise. O altă sursă îl descrie pe primul copil ca pe un băiat de opt ani, cu febră de 41 de grade (106 °F), al cărui tratament a început la 16 decembrie 1947. Nu le-am putut împăca; le-am trecut în caseta de verificare a faptelor. Globe relatează și că remisiunea a fost temporară și că el și-a pierdut viața în aprilie 1949.
Șaisprezece copii, zece remisiuni
Rezultatele au fost publicate în New England Journal of Medicine la 3 iunie 1948 (Farber, Diamond, Mercer, Sylvester și Wolff; volumul 238, pp. 787-793). Aminopterina fusese dată la șaisprezece copii și zece au avut o remisiune temporară: blaștii din sânge și din măduva osoasă scăzuseră sau dispăruseră, formarea normală a sângelui se refăcuse, ficatul și splina se micșoraseră, iar într-un caz nodulii subcutanați presupuși leucemici regresaseră. Potrivit unei sinteze, cea mai lungă remisiune completă după oprirea tratamentului a durat 47 de zile. După o altă lectură, doza zilnică fusese ajustată între 0,25 și 1,0 mg, la doi copii nu apăruse remisiune, iar patru copii și-au pierdut viața în câteva luni; dintre cei cinci respondenți descriși în detaliu, doi erau încă „sub control" la 16 și 23 de luni de la debutul bolii.
Efect absolut: zece din șaisprezece copii, aproximativ 62 la sută, au răspuns. Pentru context: într-o sinteză din 1952 a cazurilor netratate, supraviețuirea mediană era de 3,9 luni (o preiau dintr-o sinteză). Aceeași sinteză spune că, din cauza mărimii efectului, o distorsiune poate fi exclusă rezonabil; totuși, pentru schemele potrivite de tratament au fost necesare ulterior studii controlate.
Primirea a fost rece. Pagina de istorie a Dana-Farber spune că cea mai mare parte a comunității științifice nu a crezut, iar un tânăr patolog care lucra într-un subsol cu puțini bani a fost considerat „îngâmfat". Pe de altă parte, medicii au telefonat și au trimis telegrame cerând ajutor. Grupul lui Dameshek a raportat remisiuni la 10 din 32 de pacienți care au primit un antifolat cel puțin o săptămână și a precizat că medicamentele nu erau „câtuși de puțin curative" în leucemie. Farber, la rândul lui, a raportat în 1949 aproximativ șaizeci de copii în plus; peste jumătate au avut remisiuni importante, dar nu exista dovadă care să justifice cuvântul „vindecare".
Antimetabolitul: o moleculă imitatoare
Aminopterina imită forma acidului folic și blochează enzimele care au nevoie de folat. Celulele care se divid rapid plătesc cel mai mult pentru această lipsă: celulele leucemice, dar și celulele normale ale măduvei osoase. Datele animale de la Lederle arătau că efectul putea fi depășit cu suficient acid folic; citesc această reversibilitate ca pe un indiciu că medicamentul vizase într-adevăr calea folatului.
Remisiunea înseamnă regresia măsurabilă a bolii în sânge și în măduva osoasă; nu înseamnă vindecare. Aici stă și importanța istorică a lucrării: leucemia este printre primele exemple în care s-a arătat atât de limpede că un medicament o poate da înapoi în mod măsurabil. Atenuez afirmația „primul": studiul este considerat pe scară largă o lucrare de pionierat în leucemia copilului, dar nu am comparat sistematic toate încercările dinainte de 1948.
Preț și limite: temporar, greu, povestit incomplet
Prețul aminopterinei a fost greu: Farber însuși a subliniat că modificările au fost temporare și au venit cu efecte adverse serioase. Sursele menționează stomatită severă (răni ale mucoasei bucale), hemoragii interne și aplazie medulară; într-un caz măduva se golise și s-a încercat extract de ficat. Remisiunile au durat săptămâni și luni, nu au fost permanente. În rezumatele pe care le-am citit nu se vorbește despre un grup de control concomitent; comparația se face cu cazuri istorice.
Încercarea cu acid folic accelerase și ea boala; după o sursă, fusese aplicată la nouăzeci de pacienți, dar nu am putut verifica această cifră într-un text primar. La studiile cu copii, criteriul din ziua 121 cântărește încă un nivel mai greu: permisiunea părintelui nu este același lucru cu poziția proprie a copilului. Sursele pe care le-am examinat nu pomenesc consimțământul în încercările din 1947-48, iar eu nu umplu acest gol.
În sfârșit, chestiunea meritului: cine a făcut aminopterina este împrăștiat în surse. Globe indică pe SubbaRow, o sinteză pe SubbaRow și Harriett Kiltie, literatura chimică pe Seeger, Smith și Hultquist; în lista autorilor lucrării din 1948 nu apar chimiștii de la Lederle. În poveștile în care munca a fost împărțită între multe mâini, întrebarea cui îi aparține numele rămâne adesea deschisă; scriu aceasta ca observație, nu ca verdict.
Ce rămâne
- Principiul antimetabolitului: perturbarea chimiei celulei cu o moleculă imitatoare
- Criteriul răspunsului măsurabil (remisiunea) în sânge și în măduva osoasă
- Metotrexatul: medicamentul asemănător, cu mai puține efecte adverse, care a înlocuit aminopterina
Ce a căzut sau a fost limitat
- Presupunerea că leucemia copilului este complet închisă medicamentelor
- Așteptarea unei remisiuni durabile cu un singur medicament
- Aminopterina însăși: din cauza efectelor adverse, locul ei a fost luat de altă moleculă
Din direcția greșită în cea bună. Axa acoperă 1946-1950; reperele sunt la interval de un an. Casetele portocalii arată sinteza și extinderea, caseta roșie rezultatul invers (acidul folic accelerând leucemia), caseta verde raportul de remisiune. Data primului pacient cu aminopterină din decembrie 1947 nu este pe schemă, pentru că sursele se contrazic.
Ce a rămas în protocoalele de azi
Despre primul ecou al acestei povești în Turcia nu am găsit o sursă verificată; nu inventez o legătură locală. Pot scrie o inferență generală: astăzi metotrexatul este considerat o componentă standard a tratamentului leucemiei limfoblastice acute a copilului (după o sinteză istorică). Așadar, o familie de medicamente care intră într-un protocol de leucemie în multe locuri din lume se întoarce la o comunicare despre șaisprezece copii, la Boston, în 1948. Ratele actuale de vindecare (după surse, aproximativ 80-85 la sută) nu vin de la un singur medicament, ci din studiile de combinații și de îngrijire de susținere din deceniile următoare.
Din 1931 până azi
Ce s-a confirmat, ce se contrazice
- Referința NEJM: Farber S, Diamond LK, Mercer RD, Sylvester RF Jr, Wolff JA. N Engl J Med 1948;238(23):787-793, 3 iunie 1948 (comentariul Haematologica, înregistrarea PubMed). Nu am deschis lucrarea însăși; conținutul vine din comentariul Haematologica (Izraeli 2022) și din sinteza James Lind Library (Spain, Kadan-Lottick). Numele autorului este tipărit „Slyvester" pe unele pagini.
- Titlul lucrării: PubMed și Haematologica scriu „produced by folic acid antagonist"; James Lind Library scrie „prolonged by". Am folosit prima variantă.
- Cifre: 16 copii, 10 remisiuni (Haematologica, Dana-Farber, ASCO Post, Wikipedia). „Cea mai lungă remisiune completă 47 de zile" este din comentariul Haematologica; doza zilnică de 0,25-1,0 mg, lipsa răspunsului la doi copii, pierderea vieții în câteva luni la patru copii și cei cinci respondenți descriși în detaliu apar doar în James Lind Library; aceste cifre nu le-am putut verifica.
- Primul pacient: Boston Globe (2011): Robert Sandler, aproximativ doi ani, 28 decembrie 1947; James Lind Library: un băiat de opt ani, 16 decembrie 1947. Pagina Dana-Farber scrie că aminopterina a fost dată la șaisprezece copii în „noiembrie 1947". Trei date se contrazic; la textul primar nu am ajuns. Fraza pe care Globe o citează din NEJM nu am reprodus-o literal.
- Încercarea cu acid folic: Data și referința (Science 106:619-621, 19 decembrie 1947) din înregistrarea PubMed; PubMed nu are rezumat. „A accelerat vizibil" este din comentariul Haematologica. Cifra „nouăzeci de pacienți" apare doar în James Lind Library și nu a putut fi verificată; afirmația aceleiași surse că „toți și-au pierdut viața brusc" nu am inclus-o în text.
- Istoria acidului folic: Perioada Wills la Institutul Haffkine și referința BMJ 1931 sunt din pagina Wikipedia despre Lucy Wills. Pagina „History of cancer chemotherapy" a aceleiași enciclopedii scrie că Wills a descoperit acidul folic în 1937; asta intră în contradicție cu data 1931 și nu am folosit-o. Lucrarea de sinteză (Angier și colab., Science 1946;103(2683):667-669) este din înregistrarea PubMed; Subbarow este printre autori, iar înregistrarea nu dă instituția.
- Sursa aminopterinei: Seeger-Smith-Hultquist (J Am Chem Soc 1947;69(10):2567) provine din trimiterea din Haematologica; nu am deschis-o. „De la Lederle" este o inferență din faptul că Seeger, Smith și Hultquist se află și printre autorii lucrării de sinteză. Franklin-Stokstad-Jukes (Proc Soc Exp Biol Med 65:368, 1947) este afiliată Lederle; pagina spune „un antagonist", iar că era aminopterină nu am verificat.
- Conflictul de merit: Globe scrie că SubbaRow a găsit calea de sinteză; James Lind Library, că laboratorul lui SubbaRow a dezvoltat antifolații la cererea lui Farber; o pagină Wikipedia îi numește pe SubbaRow și Harriett Kiltie. Faptul că SubbaRow și-a pierdut viața la 8 august 1948, la 53 de ani, apare doar în Wikipedia.
- Primirea: „Scepticism" și „neîncredere" sunt pe pagina Dana-Farber și în James Lind Library; cuvântul „îngâmfat" este descrierea proprie a Dana-Farber. Grupul Dameshek 10/32 și cei ~60 de copii din 1949 sunt din James Lind Library.
- Supraviețuire și vindecare: mediana de 3,9 luni (sinteza din 1952) și vindecarea de circa 85 la sută (Pui 2009; NIH 2010) sunt din James Lind Library; pagina American Society of Hematology spune circa 80 la sută la nivelul anului 2008. Două cifre, surse și ani diferiți.
- Metotrexatul: ASCO Post scrie „mai eficient, cu mai puține efecte adverse", James Lind Library „eficacitate comparabilă, mai puține efecte adverse". Eu am scris doar „mai puține efecte adverse".
- Grupul de control și consimțământul: Că nu a existat un grup de control concomitent am dedus din rezumate, nu din lucrarea însăși. Sursele examinate nu conțin informații despre consimțământ sau permisiunea părinților în încercările din 1947-48. Golul rămâne deschis.
- În afara sferei: Jimmy Fund și emisiunea de radio din mai 1948 sunt mâine; metotrexatul, Min Chiu Li (1956) și strategia cu mai multe medicamente (1965) în zilele următoare.
Jimmy Fund (1948)
De unde avea să vină banul pentru laboratorul din subsol? Cu aproximativ două săptămâni înaintea publicării, în mai 1948, într-o emisiune de radio au apărut un copil bolnav și un nume. Mâine voi spune această poveste, după ce datele și sursele sunt verificate, împreună cu ce a însemnat numele pacientului și de ce a avut un asemenea ecou.
Nota autorului: În acest text am încercat să nu-l scriu pe Farber doar ca pe un erou. Primul lui pas a mers în direcția greșită și l-a publicat; al doilea pas a dat un răspuns temporar, dar real. Câteva dintre cifre vin nu din lucrarea primară, ci din sinteze care o rezumă; care anume, am separat în caseta de verificare a faptelor. Despre cine a fost primul pacient și cine a făcut medicamentul, sursele nu se potrivesc; nu am ales una ștergând-o pe cealaltă.
Surse și lecturi suplimentare
- Farber S, Diamond LK, Mercer RD, Sylvester RF Jr, Wolff JA. Temporary remissions in acute leukemia in children produced by folic acid antagonist, 4-aminopteroyl-glutamic acid (aminopterin). N Engl J Med 1948;238(23):787-793. doi:10.1056/NEJM194806032382301 (lucrarea însăși nu a fost deschisă; conținut din surse secundare).
- Farber S, Cutler EC, Hawkins JW, Harrison JH, Peirce EC 2nd, Lenz GG. The action of pteroylglutamic conjugates on man. Science 1947;106(2764):619-621 (înregistrare PubMed; fără rezumat).
- Angier RB și colab. The structure and synthesis of the liver L. casei factor. Science 1946;103(2683):667-669.
- Izraeli S. Haematologica 2022;107(4):782. doi:10.3324/haematol.2022.280670 (comentariu istoric despre lucrarea NEJM din 1948; sursa trimiterii la Seeger și colab.).
- Spain P, Kadan-Lottick N. Observations of unprecedented remissions following novel treatment for acute leukemia in children in 1948. JLL Bulletin (jameslindlibrary.org); J R Soc Med 2012;105:177-181. doi:10.1258/jrsm.2012.12k013.
- Boston Globe Magazine. The legacy of R.S., 13 octombrie 2011 (bostonglobe.com).
- Dana-Farber Cancer Institute. Sidney Farber, MD (dana-farber.org/about/history/sidney-farber).
- American Society of Hematology. Curing Pediatric Acute Lymphocytic Leukemia (hematology.org/about/history/50-years/curing-pediatric-all).
- Mukherjee S. İmparatorluğun Kralı / The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010. (Nu a fost verificată separat pentru acest text.)
Acest text este ziua 122 a seriei „365 de zile de istorie a cancerului" și povestește primele rapoarte despre aminopterină în leucemia copilului ca eveniment istoric. Este istorie populară; nu este o recomandare de diagnostic sau de tratament. Pentru deciziile privind sănătatea dumneavoastră, consultați medicul. Sursele au fost verificate; detaliile care se sprijină doar pe o sursă secundară sunt marcate în notele de verificare a faptelor.
Ți-a fost util acest articol?
Feedbackul tău ne ajută să îmbunătățim conținutul.
