Sidney Farber und Aminopterin: Die Geburt der vorübergehenden Remissionen (1947-48)
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Sidney Farber und Aminopterin: Die Geburt der vorübergehenden Remissionen (1947-48)
An Tag 120 haben wir die kurzen Rückbildungen unter Stickstofflost besprochen, an Tag 121 den Maßstab, an dem solche Versuche gemessen werden sollten. Heute geht es um Antworten, die bei Kindern und mit einem neuen Prinzip erzielt wurden: wieder vorübergehend, aber mit großem Nachhall. Schauplatz ist ein pathologisches Labor im Keller eines Kinderkrankenhauses in Boston. Der Held der Geschichte beginnt nicht mit einer richtigen Idee, sondern mit einem Schritt in die falsche Richtung; die eigentliche Lehre liegt dort.
Ein Vitamin, eine Hoffnung, eine falsche Vermutung
Die Geschichte beginnt in Indien mit einem Vitamin. Lucy Wills, die von 1928 bis 1933 überwiegend am Haffkine-Institut in Bombay arbeitete, zeigte, dass sich die makrozytäre Anämie in der Schwangerschaft und in den Tropen mit Hefeextrakt sowohl verhüten als auch behandeln ließ (BMJ, 1931). Der Wirkstoff hieß eine Zeit lang „Wills-Faktor"; später stellte sich heraus, dass es Folat war. Eine Arbeit mit sechzehn Autoren, zu denen Y. Subbarow gehörte und die am 31. Mai 1946 in Science erschien, berichtete über Struktur und Synthese des „Leber-L.-casei-Faktors" (Folsäure). Folsäure ließ sich nun im Kolben herstellen.
Farber war damals Pathologe am Kinderkrankenhaus Boston. Einem Bericht zufolge stützte sich der Folsäureversuch auf britische Forschung aus Indien; Farbers Begründung habe ich nicht in einer Primärquelle gelesen. Das Ergebnis dagegen scheint eindeutig: Nach einem Science-Beitrag vom 19. Dezember 1947 (Farber und fünf Mitautoren) hatten Folsäure-Konjugate die Leukämie deutlich beschleunigt. Der Schaden des ersten Schritts war festgehalten und veröffentlicht worden.
Daraus zog Farber (nach einer historischen Einschätzung) den Schluss: Wenn Folsäure die Leukämie nährt, könnte ein Stoff, der die Wirkung der Folsäure blockiert, sie aufhalten. Diese Logik war die „Zauberkugel"-Tradition, die wir an Tag 96 kennengelernt haben, also der Gedanke, die Chemie der Zelle anzugreifen, angewandt auf einen Blutkrebs.
Ein Gegenmolekül im Kellerlabor
Der Gegenspieler der Folsäure war bereit: Chemiker der Lederle Laboratories (American Cyanamid) hatten 1947 einen der Folsäure ähnlichen Antagonisten synthetisiert, Aminopterin (Seeger, Smith und Hultquist, J Am Chem Soc). Im selben Jahr berichteten Franklin, Stokstad und Jukes von Lederle, ein ähnlicher Antagonist beschleunige bei Mäusen und Küken den Folsäuremangel, und der Effekt lasse sich durch ausreichend Folsäure überwinden. Einer Quelle zufolge entwickelte SubbaRows Team auf Farbers Bitte hin Antifolate, darunter Aminopterin.
Die Identität des ersten Kindes ist in den Quellen widersprüchlich. In der Darstellung des Boston Globe von 2011 ist es der etwa zweijährige Robert Sandler („R.S."), der mit seinem eineiigen Zwillingsbruder Elliot in Dorchester lebte. Er war Ende August 1947 aufgenommen worden; am 28. Dezember 1947 begannen die Aminopterin-Injektionen; Mitte Januar lief er wieder, die Blutungen hatten aufgehört, der Appetit war zurückgekehrt. Eine andere Quelle beschreibt als erstes Kind einen achtjährigen Jungen mit 41 Grad (106 °F) Fieber, dessen Behandlung am 16. Dezember 1947 begann. Ich konnte beides nicht in Einklang bringen; ich habe es im Faktencheck-Kasten festgehalten. Der Globe berichtet außerdem, die Remission sei vorübergehend gewesen und das Kind habe im April 1949 sein Leben verloren.
Sechzehn Kinder, zehn Remissionen
Die Ergebnisse erschienen am 3. Juni 1948 im New England Journal of Medicine (Farber, Diamond, Mercer, Sylvester und Wolff; Band 238, S. 787-793). Sechzehn Kindern war Aminopterin gegeben worden, bei zehn trat eine vorübergehende Remission auf: Blasten in Blut und Knochenmark hatten abgenommen oder waren verschwunden, die normale Blutbildung hatte sich erholt, Leber und Milz waren geschrumpft, und in einem Fall hatten sich unter der Haut liegende, mutmaßlich leukämische Knoten zurückgebildet. Laut einer Übersicht dauerte die längste vollständige Remission nach Therapieende 47 Tage. Nach einer anderen Lesart war die Tagesdosis zwischen 0,25 und 1,0 mg eingestellt worden, bei zwei Kindern blieb die Remission aus, und vier Kinder verloren innerhalb weniger Monate ihr Leben; von den fünf ausführlich beschriebenen Ansprechern waren zwei 16 und 23 Monate nach Krankheitsbeginn noch „unter Kontrolle".
Absoluter Effekt: Zehn von sechzehn Kindern, etwa 62 Prozent, sprachen an. Zum Vergleich: In einer Übersicht unbehandelter Fälle von 1952 lag das mediane Überleben bei 3,9 Monaten (ich gebe das aus einer Übersicht wieder). Dieselbe Übersicht sagt, wegen der Größe des Effekts lasse sich eine Verzerrung vernünftig ausschließen; für geeignete Behandlungsschemata waren später dennoch kontrollierte Studien nötig.
Die Aufnahme war kühl. Die Geschichtsseite von Dana-Farber schreibt, der größte Teil der Fachwelt habe nicht geglaubt, und ein junger Pathologe, der im Keller mit wenig Geld arbeitete, sei als „anmaßend" empfunden worden. Andererseits riefen Ärzte an und telegrafierten, um Hilfe zu erbitten. Damesheks Gruppe berichtete bei 10 von 32 Patienten, die mindestens eine Woche ein Antifolat erhielten, über Remissionen und stellte fest, die Mittel seien bei Leukämie „keineswegs heilend". Farber selbst berichtete 1949 über rund sechzig weitere Kinder; mehr als die Hälfte hatte bedeutende Remissionen, aber es gab keinen Beleg, der das Wort „Heilung" gerechtfertigt hätte.
Antimetabolit: ein Nachahmer-Molekül
Aminopterin ahmt die Gestalt der Folsäure nach und blockiert folatabhängige Enzyme. Sich schnell teilende Zellen zahlen für diesen Mangel den höchsten Preis: Leukämiezellen ebenso wie die normalen Zellen des Knochenmarks. Lederles Tierdaten zeigten, dass sich die Wirkung durch ausreichend Folsäure überwinden ließ; ich lese diese Umkehrbarkeit als Hinweis darauf, dass das Mittel tatsächlich den Folatweg traf.
Remission bedeutet eine messbare Rückbildung der Krankheit in Blut und Knochenmark; sie bedeutet nicht Heilung. Darin liegt auch die historische Bedeutung der Arbeit: Die Leukämie gehört zu den ersten Beispielen, an denen so deutlich gezeigt wurde, dass ein Medikament sie messbar zurückdrängen kann. Den „Ersten"-Anspruch schwäche ich ab: Die Studie gilt bei Leukämie im Kindesalter weithin als Pionierarbeit, aber ich habe nicht alle Versuche vor 1948 systematisch verglichen.
Preis und Grenzen: vorübergehend, schwer, unvollständig erzählt
Der Preis von Aminopterin war hoch: Farber selbst betonte, die Veränderungen seien vorübergehend gewesen und mit ernsten Nebenwirkungen einhergegangen. Die Quellen nennen schwere Stomatitis (Wunden der Mundschleimhaut), innere Blutungen und Knochenmarkaplasie; in einem Fall war das Mark leer, und man versuchte es mit Leberextrakt. Die Remissionen hielten Wochen und Monate und waren nicht von Dauer. In den Zusammenfassungen, die ich gelesen habe, ist von einer gleichzeitigen Kontrollgruppe nicht die Rede; verglichen wird mit historischen Fällen.
Auch der Folsäureversuch hatte die Krankheit beschleunigt; einer Quelle zufolge war er an neunzig Patienten durchgeführt worden, aber diese Zahl konnte ich in keinem Primärtext überprüfen. Bei Studien mit Kindern wiegt der Maßstab von Tag 121 noch schwerer: Die Erlaubnis der Eltern ist nicht dasselbe wie die eigene Stellung des Kindes. Die Quellen, die ich geprüft habe, erwähnen für die Versuche von 1947-48 keine Einwilligung, und ich fülle diese Lücke nicht.
Schließlich die Frage der Urheberschaft: Wer Aminopterin hergestellt hat, ist in den Quellen verstreut. Der Globe verweist auf SubbaRow, eine Übersicht auf SubbaRow und Harriett Kiltie, die chemische Literatur auf Seeger, Smith und Hultquist; in der Autorenliste der Arbeit von 1948 fehlen die Lederle-Chemiker. In Geschichten, in denen die Arbeit auf viele Hände verteilt war, bleibt die Frage, wem der Name gehört, oft offen; ich schreibe das als Beobachtung, nicht als Urteil.
Was bleibt
- Das Antimetabolit-Prinzip: die Chemie der Zelle mit einem Nachahmer-Molekül stören
- Der Maßstab des messbaren Ansprechens (Remission) in Blut und Knochenmark
- Methotrexat: das ähnliche, nebenwirkungsärmere Mittel, das Aminopterin ablöste
Was fiel oder eingeschränkt wurde
- Die Annahme, die Leukämie im Kindesalter sei für Medikamente völlig verschlossen
- Die Erwartung einer dauerhaften Remission mit einem einzigen Mittel
- Aminopterin selbst: wegen seiner Nebenwirkungen trat ein anderes Molekül an seine Stelle
Aus der falschen in die richtige Richtung. Die Achse umfasst 1946-1950; die Markierungen sind Jahresabstände. Orange Kästen zeigen Synthese und Erweiterung, der rote Kasten das umgekehrte Ergebnis (Folsäure beschleunigt die Leukämie), der grüne Kasten die Remissionsmeldung. Das Datum des ersten Aminopterin-Patienten im Dezember 1947 steht nicht im Schema, weil die Quellen einander widersprechen.
Was in den heutigen Protokollen übrig ist
Zum ersten Nachhall dieser Geschichte in der Türkei habe ich keine überprüfte Quelle gefunden; eine lokale Verbindung erfinde ich nicht. Ich kann eine allgemeine Schlussfolgerung formulieren: Heute gilt Methotrexat als Standardbestandteil der Behandlung der akuten lymphoblastischen Leukämie im Kindesalter (nach einer historischen Übersicht). Eine Wirkstofffamilie, die vielerorts in ein Leukämieprotokoll eingeht, reicht also auf eine Mitteilung über sechzehn Kinder in Boston im Jahr 1948 zurück. Die heutigen Heilungsraten (laut Quellen etwa 80-85 Prozent) stammen nicht von einem einzelnen Mittel, sondern aus den Kombinations- und Supportivstudien der folgenden Jahrzehnte.
Von 1931 bis heute
Was bestätigt wurde, was widerspricht
- NEJM-Nachweis: Farber S, Diamond LK, Mercer RD, Sylvester RF Jr, Wolff JA. N Engl J Med 1948;238(23):787-793, 3. Juni 1948 (Haematologica-Kommentar, PubMed-Eintrag). Die Arbeit selbst habe ich nicht geöffnet; der Inhalt stammt aus dem Haematologica-Kommentar (Izraeli 2022) und der Übersicht der James Lind Library (Spain, Kadan-Lottick). Der Autorenname ist auf einigen Seiten „Slyvester" gedruckt.
- Titel der Arbeit: PubMed und Haematologica schreiben „produced by folic acid antagonist"; die James Lind Library „prolonged by". Ich habe die erste Fassung verwendet.
- Zahlen: 16 Kinder, 10 Remissionen (Haematologica, Dana-Farber, ASCO Post, Wikipedia). „Längste vollständige Remission 47 Tage" stammt aus dem Haematologica-Kommentar; die Tagesdosis 0,25-1,0 mg, kein Ansprechen bei zwei Kindern, Lebensverlust innerhalb weniger Monate bei vier Kindern und die fünf ausführlich beschriebenen Ansprecher stehen nur in der James Lind Library; diese Zahlen konnte ich nicht überprüfen.
- Erster Patient: Boston Globe (2011): Robert Sandler, etwa zwei Jahre alt, 28. Dezember 1947; James Lind Library: ein achtjähriger Junge, 16. Dezember 1947. Die Dana-Farber-Seite schreibt, Aminopterin sei sechzehn Kindern im „November 1947" gegeben worden. Drei Daten widersprechen sich; den Primärtext konnte ich nicht erreichen. Den Satz, den der Globe aus dem NEJM zitiert, habe ich nicht wörtlich übernommen.
- Folsäureversuch: Datum und Nachweis (Science 106:619-621, 19. Dezember 1947) aus dem PubMed-Eintrag; PubMed hat keine Zusammenfassung. „Deutlich beschleunigt" stammt aus dem Haematologica-Kommentar. Die Zahl „neunzig Patienten" steht nur in der James Lind Library und ließ sich nicht überprüfen; die Aussage derselben Quelle, „alle verloren plötzlich ihr Leben", habe ich nicht in den Text übernommen.
- Geschichte der Folsäure: Wills' Zeit am Haffkine-Institut und der Nachweis BMJ 1931 stammen von Wikipedias Seite zu Lucy Wills. Die Seite „History of cancer chemotherapy" derselben Enzyklopädie schreibt, Wills habe die Folsäure 1937 entdeckt; das widerspricht dem Datum 1931, und ich habe es nicht verwendet. Die Synthesearbeit (Angier et al., Science 1946;103(2683):667-669) stammt aus dem PubMed-Eintrag; Subbarow ist unter den Autoren, eine Institutionsangabe steht dort nicht.
- Quelle von Aminopterin: Seeger-Smith-Hultquist (J Am Chem Soc 1947;69(10):2567) stammt aus dem Verweis in Haematologica; ich habe sie nicht geöffnet. „Von Lederle" ist ein Schluss daraus, dass Seeger, Smith und Hultquist auch unter den Autoren der Synthesearbeit stehen. Franklin-Stokstad-Jukes (Proc Soc Exp Biol Med 65:368, 1947) ist Lederle zugeordnet; die Seite spricht von „einem Antagonisten", dass es Aminopterin war, habe ich nicht überprüft.
- Urheberschaftskonflikt: Der Globe schreibt, SubbaRow habe den Syntheseweg gefunden; die James Lind Library, SubbaRows Labor habe die Antifolate auf Farbers Bitte entwickelt; eine Wikipedia-Seite nennt SubbaRow und Harriett Kiltie. Dass SubbaRow am 8. August 1948 im Alter von 53 Jahren sein Leben verlor, steht nur in Wikipedia.
- Aufnahme: „Skepsis" und „Unglaube" stehen auf der Dana-Farber-Seite und in der James Lind Library; das Wort „anmaßend" ist Dana-Farbers eigene Beschreibung. Damesheks Gruppe 10/32 und die ~60 Kinder 1949 stammen aus der James Lind Library.
- Überleben und Heilung: Median 3,9 Monate (Übersicht von 1952) und etwa 85 Prozent Heilung (Pui 2009; NIH 2010) stammen aus der James Lind Library; die Seite der American Society of Hematology nennt für 2008 etwa 80 Prozent. Zwei Zahlen, verschiedene Quellen und Jahre.
- Methotrexat: ASCO Post schreibt „wirksamer, nebenwirkungsärmer", die James Lind Library „vergleichbare Wirksamkeit, weniger Nebenwirkungen". Ich habe nur „nebenwirkungsärmer" geschrieben.
- Kontrollgruppe und Einwilligung: Dass es keine gleichzeitige Kontrollgruppe gab, habe ich aus Zusammenfassungen geschlossen, nicht aus der Arbeit selbst. Die Quellen, die ich geprüft habe, enthalten keine Angaben zu Einwilligung oder Erlaubnis der Eltern bei den Versuchen von 1947-48. Die Lücke bleibt offen.
- Nicht behandelt: Der Jimmy Fund und die Radiosendung vom Mai 1948 folgen morgen; Methotrexat, Min Chiu Li (1956) und die Mehrfachstrategie (1965) in späteren Tagen.
Der Jimmy Fund (1948)
Woher sollte das Geld für das Kellerlabor kommen? Etwa zwei Wochen vor der Veröffentlichung, im Mai 1948, traten in einer Radiosendung ein Kind als Patient und ein Name hervor. Morgen erzähle ich diese Geschichte, nachdem Daten und Quellen überprüft sind, zusammen mit dem, was der Name des Patienten bedeutete und warum er so viel Nachhall hatte.
Anmerkung des Autors: In diesem Beitrag habe ich versucht, Farber nicht nur als Helden zu schreiben. Sein erster Schritt ging in die falsche Richtung, und er hat ihn veröffentlicht; der zweite Schritt brachte ein vorübergehendes, aber echtes Ansprechen. Einige der Zahlen stammen nicht aus der Primärarbeit, sondern aus Übersichten, die sie zusammenfassen; welche, habe ich im Faktencheck-Kasten getrennt. Wer der erste Patient war und wer das Mittel hergestellt hat, dazu stimmen die Quellen nicht überein; ich habe nicht eine gewählt und die andere gestrichen.
Quellen und weiterführende Literatur
- Farber S, Diamond LK, Mercer RD, Sylvester RF Jr, Wolff JA. Temporary remissions in acute leukemia in children produced by folic acid antagonist, 4-aminopteroyl-glutamic acid (aminopterin). N Engl J Med 1948;238(23):787-793. doi:10.1056/NEJM194806032382301 (die Arbeit selbst wurde nicht geöffnet; Inhalt aus Sekundärquellen).
- Farber S, Cutler EC, Hawkins JW, Harrison JH, Peirce EC 2nd, Lenz GG. The action of pteroylglutamic conjugates on man. Science 1947;106(2764):619-621 (PubMed-Eintrag; keine Zusammenfassung).
- Angier RB et al. The structure and synthesis of the liver L. casei factor. Science 1946;103(2683):667-669.
- Izraeli S. Haematologica 2022;107(4):782. doi:10.3324/haematol.2022.280670 (historischer Kommentar zur NEJM-Arbeit von 1948; Quelle des Verweises auf Seeger et al.).
- Spain P, Kadan-Lottick N. Observations of unprecedented remissions following novel treatment for acute leukemia in children in 1948. JLL Bulletin (jameslindlibrary.org); J R Soc Med 2012;105:177-181. doi:10.1258/jrsm.2012.12k013.
- Boston Globe Magazine. The legacy of R.S., 13. Oktober 2011 (bostonglobe.com).
- Dana-Farber Cancer Institute. Sidney Farber, MD (dana-farber.org/about/history/sidney-farber).
- American Society of Hematology. Curing Pediatric Acute Lymphocytic Leukemia (hematology.org/about/history/50-years/curing-pediatric-all).
- Mukherjee S. İmparatorluğun Kralı / The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010. (Für diesen Beitrag nicht gesondert überprüft.)
Dieser Beitrag ist Tag 122 der Serie „365 Tage Krebsgeschichte" und schildert die ersten Berichte über Aminopterin bei Leukämie im Kindesalter als historisches Ereignis. Es handelt sich um populäre Geschichtsschreibung; sie ist keine Diagnose- oder Behandlungsempfehlung. Bei Entscheidungen zu Ihrer Gesundheit wenden Sie sich an Ihre Ärztin oder Ihren Arzt. Die Quellen wurden überprüft; Einzelheiten, die nur auf einer Sekundärquelle beruhen, sind in den Faktencheck-Notizen gekennzeichnet.
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