Talazoparib وEnzalutamid يحصلان على موافقة FDA لسرطان البروستاتا المتقدم ذي طفرة جين HRR

تقدم البيانات الحديثة في أبحاث السرطان أملًا جديدًا لسرطان البروستاتا النقيلي المقاوم للإخصاء (mKDPK)، وهو أحد مجالات البحث المكثف في علم الأورام. وتمثل موافقة FDA الأخيرة خطوة مهمة للعالم العلمي. وتتيح هذه الدراسة فهمًا أكبر للنهج العلاجية القائمة على الطفرات الجينية، وتمهد لعلاجات تُحدد بحسب البنية الوراثية للخلايا السرطانية. 

موافقة FDA لعلاج سرطان البروستاتا النقيلي المقاوم للإخصاء ذي طفرة جين HRR

في 20 يونيو 2023، وافقت FDA (إدارة الغذاء والدواء الأمريكية) على استخدام talazoparib (Talzenna، Pfizer) وenzalutamid لسرطان البروستاتا النقيلي المقاوم للإخصاء (mKDPK) ذي طفرة جين إصلاح التأشيب المتماثل (HRR).

Talazoparib، سبق في 2018 أن اعتُمد للبالغين المصابين بسرطان الثدي المتقدم موضعيًا أو النقيلي، السلبي لـ HER2، مع طفرة BRCA في الخط الجرثومي (موروثة) ضارة أو يُشتبه في ضررها.

كانت دراسة TALAPRO-2، التي اختُبر فيها مزيج talazoparib وenzalutamid، في ندوة ASCO لسرطانات الجهاز البولي والتناسلي 2023أكثر العروض لفتًا للانتباه.

ما طفرة جين HRR؟

HRR اختصار لعبارة «Homologous Recombination Repair»، وتُسمى بالتركية «Homolog Rekombinasyon Onarımı»، أي إصلاح التأشيب المتماثل. ويشير المصطلح إلى آلية تستخدمها الخلايا لإصلاح الضرر عندما ينكسر اللولب المزدوج لـ DNA. وخلال هذه العملية، تُصلح قطع DNA المكسورة باستخدام قطعة متماثلة (متشابهة وراثيًا) نموذجًا. ويتيح ذلك نسخ المعلومات الوراثية بصورة صحيحة مع الحفاظ على التنوع والاستقرار الوراثيين. 

تشير طفرة جين HRR إلى تغيرات تحدث في جينات HRR. وهذه الجينات هي: ATM وATR وBRCA1 وBRCA2 وCDK12 وCHEK2 وFANCA وMLH1 وMRE11A وNBN وPALB2 أو RAD51C.

تصلح هذه الجينات عادة DNA الخلية وتضبط انقسامها. وتخل الطفرات فيها بوظيفة الجين الطبيعية، وقد تؤدي إلى استمرار نمو الخلية وانقسامها دون سيطرة، أي إلى نشوء السرطان.

ما سرطان البروستاتا المقاوم للإخصاء؟

يشير سرطان البروستاتا المقاوم للإخصاء (KDPK) إلى نوع من سرطان البروستاتا يتقدم ويقاوم العلاجات الهادفة لخفض مستويات التستوستيرون في الجسم (مثل استئصال الخصيتين أو الحرمان من الأندروجين). وتظهر هذه الحالة عادة في مرحلة تستمر فيها الخلايا السرطانية في النمو والتكاثر رغم العلاج الهرموني الذي يكون ناجحًا في المراحل الأولى.

يرتبط هذا المصطلح عادة بالحالات النقيلية ، أي إن السرطان انتشر إلى أعضاء أخرى. ويشير سرطان البروستاتا النقيلي المقاوم للإخصاء (mKDPK) إلى أكثر مراحله تقدمًا، وهي حالة تكون خيارات العلاج فيها محدودة عادة. ويحتاج هؤلاء المرضى غالبًا إلى نظم علاج معقدة، ويطورون مقاومة للعلاج عادة. ولذلك فمن المهم جدًا إيجاد خيارات علاجية جديدة لـ mKDPK وتطويرها.

الدراسة التي أدت إلى موافقة FDA: TALAPRO-2

قُيمت الفعالية لدى 399 مريضًا بسرطان mKDPK ذي طفرة جين HRR، في تجربة TALAPRO-2 العشوائية المزدوجة التعمية والمضبوطة بالدواء الوهمي والمتعددة الأتراب.

وُزع المرضى عشوائيًا لتلقي enzalutamid بجرعة 160 mg مرة يوميًا، مع talazoparib بجرعة 0.5 mg أو دواء وهمي، بنسبة 1:1.

كان يجب أن يكون المرضى قد خضعوا سابقًا لاستئصال الخصيتين، وإذا لم يحدث ذلك كانوا يتلقون نظائر الهرمون المطلق لموجهات الغدد التناسلية (GnRH).

استُبعد مرضى mKDPK الذين سبق أن تلقوا علاجًا جهازيًا؛ لكن سُمح بالعلاج السابق بمثبطات CYP17 أو دوسيتاكسيل لسرطان البروستاتا النقيلي الحساس للإخصاء. وطُبقت طبقات التوزيع العشوائي بحسب العلاج السابق بمثبط CYP17 أو دوسيتاكسيل.

حُددت جينات HRR مسبقًا باستخدام اختبارات تسلسل الجيل التالي القائمة على نسيج الورم و/أو DNA الورمي المتداول (ctDNA).

نتيجة الفعالية الرئيسية والدلالة الإحصائية

كان مقياس نتيجة الفعالية الرئيسي البقاء دون تقدم المرض بالتصوير (rPFS)، وهو يشير إلى مدة بقاء المرض تحت السيطرة بالعلاج.

• بلغ وسيط البقاء دون تقدم المرض لدى من تلقوا enzalutamid مع الدواء الوهمي 13.8 شهرًا. لكن أكثر من نصف من تلقوا talazoparib مع enzalutamid ظلوا يستجيبون إيجابيًا للعلاج، ولذلك لم يكن من الممكن بعد تحديد المدة الوسيطة الدقيقة لوقف تقدم السرطان لدى هذه المجموعة.
• كما كان مستوى الخطر المتعلق بالعلاج منخفضًا جدًا لدى مرضى سرطان البروستاتا ذوي طفرة BRCA (نسبة المخاطر 0.20). لكنه كان أعلى قليلًا لدى ذوي الطفرات في جينات HRR أخرى غير BRCA (نسبة المخاطر 0.72). وتُستخدم هذه النسب لتحديد فعالية العلاج واستجابة المريض له.

الآثار الجانبية

شملت الآثار الأكثر شيوعًا (%10 أو أكثر)، بما فيها الشذوذات المخبرية، انخفاض الهيموغلوبين والعدلات واللمفاويات، والتعب، وانخفاض الصفائح والكالسيوم والشهية والصوديوم والفوسفات، والكسور، وانخفاض المغنيسيوم، والدوخة، وارتفاع البيليروبين، وانخفاض البوتاسيوم، واضطراب التذوق.

من بين جميع مرضى mKDPK الذين عولجوا بـ talazoparib وenzalutamide في TALAPRO-2 (ما مجموعه 511 مريضًا)، احتاج %39 إلى نقل الدم، واحتاج %22 من هؤلاء إلى أكثر من نقل واحد، وشُخص 2 من المرضى بمتلازمة خلل التنسج النقوي/ابيضاض الدم النقوي الحاد (MDS/AML).

الجرعات الموصى بها

جرعة talazoparib الموصى بها 0.5 mg فمويًا يوميًا حتى تقدم المرض أو ظهور سمية غير مقبولة. أما جرعة enzalutamide الموصى بها فهي 160 mg فمويًا يوميًا. ويجب أن يتلقى المرضى الذين يأخذون الدواءين أيضًا نظيرًا لـ GnRH، أو أن يكونوا قد خضعوا لاستئصال الخصيتين معًا.

إدارة التفضيلات لعرض المحتوى الخارجي