HRR gen mutasiyalı irəliləmiş prostat xərçəngində talazoparib və enzalutamid FDA təsdiqi aldı

Xərçəng araşdırmalarında son dövrlərdə əldə edilmiş məlumatlar onkologiyanın intensiv tədqiqat sahələrindən biri olan metastatik kastrasiyaya davamlı prostat xərçəngi (mKDPK) üçün yeni ümidlər verir. FDA-nın son təsdiqi elm dünyası üçün mühüm addımdır. Bu tədqiqat gen mutasiyalarına əsaslanan müalicə yanaşmalarının daha yaxşı anlaşılmasını təmin edir və xərçəng hüceyrələrinin genetik quruluşuna görə müəyyənləşdirilən müalicələrə yol açır. 

HRR gen mutasiyalı metastatik kastrasiyaya davamlı prostat xərçənginin müalicəsi üçün FDA təsdiqi

20 iyun 2023-cü ildə FDA (ABŞ Qida və Dərman İdarəsi) homoloq rekombinasiya təmiri (HRR) gen mutasiyalı metastatik kastrasiyaya davamlı prostat xərçəngində (mKDPK) talazoparib (Talzenna, Pfizer) və enzalutamid istifadəsini təsdiqlədi.

Talazoparib əvvəllər 2018-ci ildə zərərli və ya zərərli olduğu ehtimal edilən germline (irsi) BRCA mutasiyalı HER2-neqativ, yerli irəliləmiş və ya metastatik süd vəzi xərçəngi olan yetkinlər üçün təsdiqlənmişdi.

Talazoparib və enzalutamid kombinasiyasının sınandığı TALAPRO-2 tədqiqatı 2023 ASCO Genitourinar Xərçənglər Simpoziumunun ən diqqətçəkən təqdimatı olmuşdu.

HRR gen mutasiyası nədir?

HRR "Homologous Recombination Repair" ifadəsinin qısaltmasıdır və türk dilində "Homoloq rekombinasiya təmiri" adlandırılır. Bu termin hüceyrələrin DNA qoşa spiralında qırılma olduqda zədəni bərpa etmək üçün istifadə etdiyi mexanizmi bildirir. Bu prosesdə qırılmış DNA hissələri homoloq (genetik baxımdan oxşar) DNA hissəsi model kimi istifadə edilərək təmir olunur. Bu, genetik müxtəlifliyi və sabitliyi qorumaqla hüceyrələrin genetik məlumatlarını düzgün köçürməsini təmin edir. 

HRR gen mutasiyası HRR genlərində baş verən dəyişiklikləri bildirir. HRR genləri bunlardır: ATM, ATR, BRCA1, BRCA2, CDK12, CHEK2, FANCA, MLH1, MRE11A, NBN, PALB2 və ya RAD51C.

Bu genlər normalda hüceyrənin DNA-sını təmir edir və hüceyrə bölünməsinə nəzarət edir. Onlardakı mutasiyalar genin normal funksiyasını pozur, hüceyrənin nəzarətsiz böyüməsinə və bölünməsinə, yəni xərçəngin yaranmasına səbəb ola bilər.

Kastrasiyaya davamlı prostat xərçəngi nədir?

Kastrasiyaya davamlı prostat xərçəngi (KDPK) bədəndə testosteron səviyyəsini azaltmağa yönəlmiş müalicələrə (məsələn, orxiektomiya və ya androgen məhrumetmə müalicəsinə) davamlı olan və irəliləyən prostat xərçəngidir. Bu vəziyyət adətən ilkin mərhələlərdə uğurlu olmuş hormon müalicəsinə baxmayaraq xərçəng hüceyrələrinin böyüməyə və çoxalmağa davam etdiyi dövrdə ortaya çıxır.

Bu termin adətən metastatik vəziyyətlərlə əlaqəlidir. Yəni xərçəng başqa orqanlara yayılıb. Metastatik kastrasiyaya davamlı prostat xərçəngi (mKDPK) prostat xərçənginin ən irəliləmiş mərhələsini bildirir və adətən müalicə seçimlərinin məhdud olduğu vəziyyətdir. Bu xəstələr çox vaxt mürəkkəb müalicə rejimlərinə ehtiyac duyur və müalicəyə davamlılıq yaranır. Buna görə mKDPK üçün yeni müalicə seçimlərinin tapılması və hazırlanması çox vacibdir.

FDA təsdiqinə gətirən tədqiqat: TALAPRO-2

Effektivlik HRR gen mutasiyalı 399 mKDPK xəstəsinin iştirak etdiyi randomizə olunmuş, ikitərəfli kor, plasebo nəzarətli, çoxkohortlu TALAPRO-2 sınağında qiymətləndirildi.

Xəstələr gündə bir dəfə 160 mg enzalutamid ilə ya 0,5 mg talazoparib, ya da plasebo alacaqları qruplara 1:1 nisbətində təsadüfi bölündülər.

Xəstələrin əvvəllər orxiektomiya keçirmiş olması lazım idi; əməliyyat olunmayanlar qonadotropin ifraz etdirən hormon (GnRH) analoqları alırdılar.

Əvvəllər sistemik müalicə almış mKDPK xəstələri tədqiqatdan kənarlaşdırıldı. Lakin metastatik kastrasiyaya həssas prostat xərçəngində əvvəlki CYP17 inhibitorları və ya dosetaksel qəbul edildi. Randomizasiya əvvəlki CYP17 inhibitoru və ya dosetaksel müalicəsinə görə təbəqələşdirildi.

HRR genləri şiş toxuması və/və ya dövr edən şiş DNA-sı (ctDNA) əsaslı yeni nəsil sekvensləmə testləri ilə əvvəlcədən müəyyənləşdirildi.

Əsas effektivlik nəticəsi və statistik əhəmiyyət

Əsas effektivlik meyarı radioqrafik proqressiyasız sağqalım (rPFS) idi; bu, müalicə ilə xəstəliyin nəzarətdə qalma müddətini bildirir.

• Enzalutamid və plasebo alan xəstələrdə median proqressiyasız sağqalım 13,8 ay idi. Lakin enzalutamid ilə talazoparib alan xəstələrin yarıdan çoxu hələ müalicəyə müsbət cavab verməyə davam etdiyindən bu qrupda xərçəngin irəliləməsinin qarşısının alınmasının median müddətini dəqiq müəyyənləşdirmək hələ mümkün olmadı.
• Bundan əlavə, BRCA genində mutasiyası olan prostat xərçəngi xəstələrində müalicə ilə əlaqəli risk səviyyəsi çox aşağı idi (risk nisbəti 0,20). Lakin BRCA-dan başqa HRR genlərində mutasiyası olan xəstələrdə risk bir qədər yüksək idi (risk nisbəti 0,72). Bu nisbətlər müalicənin effektivliyini və xəstənin cavabını müəyyənləşdirmək üçün istifadə olunur.

Yan təsirlər

Laborator anormallıqlar daxil olmaqla ən yayılmış yan təsirlər (10% və ya daha çox) hemoqlobin, neytrofil və limfosit azalması, yorğunluq, trombosit, kalsium, iştaha, natrium və fosfat azalması, sınıqlar, maqnezium azalması, başgicəllənmə, bilirubin artması, kalium azalması və disgevziya idi.

TALAPRO-2-də talazoparib və enzalutamide ilə müalicə olunan bütün mKDPK xəstələri arasında (ümumilikdə 511 xəstə) 39%-na qan köçürülməsi lazım oldu, bu xəstələrin 22%-nə bir dəfədən çox qan köçürülməsi tələb olundu və 2 xəstəyə mielodisplastik sindrom/kəskin mieloid leykoz (MDS/AML) diaqnozu qoyuldu.

Tövsiyə olunan dozalar

Tövsiyə olunan talazoparib dozası xəstəliyin irəliləməsinə və ya qəbuledilməz toksikliyə qədər hər gün ağızdan 0,5 mg-dır. Tövsiyə olunan enzalutamide dozası hər gün ağızdan 160 mg-dır. Talazoparib və enzalutamide alan xəstələr eyni zamanda GnRH analoqu almalı və ya ikitərəfli orxiektomiya keçirmiş olmalıdırlar.

Xarici məzmunu görmək üçün seçimləri tənzimləyin