Талазопариб и энзалутамид получили одобрение FDA при распространенном раке простаты с мутациями генов HRR

Последние результаты онкологических исследований дают новые надежды при метастатическом кастрационно-резистентном раке предстательной железы (мКРРПЖ) — одном из активно изучаемых направлений онкологии. Новое одобрение FDA стало важным шагом для научного сообщества. Исследование расширяет понимание подходов к лечению на основе генных мутаций и открывает путь к терапии, выбираемой с учетом генетических особенностей раковых клеток. 

Одобрение FDA для лечения метастатического кастрационно-резистентного рака простаты с мутациями генов HRR

20 июня 2023 года FDA (Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США) одобрило применение талазопариба (Talzenna, Pfizer) с энзалутамидом при метастатическом кастрационно-резистентном раке предстательной железы (мКРРПЖ) с мутациями генов гомологичной рекомбинационной репарации (HRR).

Талазопариб ранее, в 2018 году, был одобрен для взрослых с HER2-отрицательным местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы и патогенной либо предположительно патогенной герминальной, то есть наследственной, мутацией BRCA.

Исследование TALAPRO-2, в котором изучали сочетание талазопариба и энзалутамида, стало наиболее заметным докладом на Симпозиуме ASCO по опухолям мочеполовой системы 2023 года.

Что такое мутации генов HRR?

HRR — сокращение от Homologous Recombination Repair, то есть «гомологичная рекомбинационная репарация». Этот термин обозначает механизм, с помощью которого клетки устраняют повреждения при разрывах двойной спирали ДНК. Поврежденные фрагменты восстанавливаются с использованием гомологичного, то есть генетически сходного, участка ДНК в качестве образца. Это позволяет клеткам точно копировать генетическую информацию, сохраняя генетическое разнообразие и стабильность. 

Мутации генов HRR — изменения в генах, участвующих в этом механизме. К ним относятся ATM, ATR, BRCA1, BRCA2, CDK12, CHEK2, FANCA, MLH1, MRE11A, NBN, PALB2 или RAD51C.

В норме эти гены обеспечивают восстановление ДНК и контролируют деление клеток. Мутации нарушают нормальную работу гена и могут привести к бесконтрольному росту и продолжающемуся делению клетки, то есть к развитию рака.

Что такое кастрационно-резистентный рак простаты?

Кастрационно-резистентный рак предстательной железы (КРРПЖ) — форма рака, которая продолжает прогрессировать и устойчива к лечению, снижающему уровень тестостерона, например орхиэктомии или андрогендепривационной терапии. Обычно это этап, на котором раковые клетки продолжают расти и размножаться, несмотря на гормональное лечение, эффективное на более ранних стадиях.

Этот термин обычно связан с метастатическим заболеванием, то есть распространением рака в другие органы. Метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы (мКРРПЖ) обозначает наиболее распространенную стадию рака простаты, при которой возможности лечения обычно ограничены. Таким пациентам часто требуются сложные схемы терапии, и у них нередко развивается устойчивость к лечению. Поэтому поиск и разработка новых вариантов терапии мКРРПЖ очень важны.

Исследование, приведшее к одобрению FDA: TALAPRO-2

Эффективность оценивали в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом многокогортном исследовании TALAPRO-2 с участием 399 пациентов с мКРРПЖ и мутациями генов HRR.

Пациентов случайным образом распределяли в соотношении 1:1 для приема либо талазопариба в дозе 0,5 mg, либо плацебо в сочетании с энзалутамидом в дозе 160 mg один раз в день.

Пациенты должны были ранее перенести орхиэктомию; если операция не выполнялась, они получали аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона (GnRH).

Пациентов, ранее получавших системную терапию по поводу мКРРПЖ, исключали из исследования. Однако допускалось предшествующее применение ингибиторов CYP17 или доцетаксела при метастатическом кастрационно-чувствительном раке простаты. Рандомизацию стратифицировали по предшествующему лечению ингибитором CYP17 или доцетакселом.

Статус генов HRR предварительно определяли с помощью секвенирования следующего поколения опухолевой ткани и/или циркулирующей опухолевой ДНК (ctDNA).

Основная конечная точка эффективности и статистическая значимость

Основной конечной точкой была радиографическая выживаемость без прогрессирования (rPFS), то есть время, в течение которого лечение удерживает заболевание под контролем.

• У пациентов, получавших энзалутамид и плацебо, медиана выживаемости без прогрессирования составила 13,8 месяца. Однако более половины пациентов, получавших талазопариб вместе с энзалутамидом, все еще продолжали положительно отвечать на лечение, поэтому точно определить медиану времени сдерживания прогрессирования рака в этой группе пока не удалось.
• Кроме того, у пациентов с раком простаты и мутацией BRCA уровень риска, связанного с лечением, был очень низким (отношение рисков 0,20). У пациентов с мутациями других генов HRR, помимо BRCA, риск был несколько выше (отношение рисков 0,72). Эти показатели используют для определения эффективности лечения и ответа пациента на терапию.

Побочные эффекты

Наиболее распространенные побочные эффекты — с частотой 10% и выше, включая лабораторные отклонения, — включали снижение гемоглобина, нейтрофилов, лимфоцитов, усталость, снижение тромбоцитов, кальция, аппетита, натрия и фосфата, переломы, снижение магния, головокружение, повышение билирубина, снижение калия и дисгевзию.

Среди всех пациентов с мКРРПЖ, получавших талазопариб и энзалутамид в TALAPRO-2 (всего 511 пациентов), 39% потребовалось переливание крови, 22% этих пациентов — более одного переливания, а у 2 пациентов диагностировали миелодиспластический синдром/острый миелоидный лейкоз (MDS/AML).

Рекомендуемые дозы

Рекомендуемая доза талазопариба — 0,5 mg внутрь ежедневно до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Рекомендуемая доза энзалутамида — 160 mg внутрь ежедневно. Пациенты, принимающие талазопариб с энзалутамидом, должны также получать аналог GnRH либо ранее перенести двустороннюю орхиэктомию.

Измените настройки для просмотра внешнего контента