Kanser araştırmalarında son dönemlerde elde edilen veriler, onkolojinin yoğun araştırma alanlarından biri olan metastatik kastrasyon dirençli prostat kanseri (mKDPK) için yeni umutlar sunuyor. FDA'nın son onayı, bilim dünyası için önemli bir adımdır. Bu çalışma, gen mutasyonlarına dayalı tedavi yaklaşımlarının daha fazla anlaşılmasını sağlar ve kanser hücrelerinin genetik yapısına dayalı olarak belirlenen tedavilere öncülük etmektedir.
HRR Gen Mutasyonlu Metastatik Kastrasyon Dirençli Prostat Kanseri Tedavisi İçin FDA Onayı
20 haziran 2023'te FDA (ABD Gıda ve İlaç İdaresi), homolog rekombinasyon onarımı (HRR) gen mutasyonlu metastatik kastrasyon dirençli prostat kanseri (mKDPK) için talazoparib (Talzenna, Pfizer) ve enzalutamid kullanımını onayladı.
Talazoparib, daha önce 2018'de zararlı veya zararlı olduğundan şüphelenilen germ-hattı (kalıtsal) BRCA-mutasyonlu HER2-negatif, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri olan yetişkinler için onaylanmıştı.
Talazoparib ve enzalutamid kombinasyonunun denendiği TALAPRO-2 çalışması, 2023 ASCO Genitoüriner Kanser Sempozyumu’nun en dikkat çeken sunumu olmuştu.
HRR Gen Mutasyonu Nedir?
HRR, "Homologous Recombination Repair" ifadesinin kısaltmasıdır ve Türkçede "Homolog Rekombinasyon Onarımı" olarak adlandırılır. Bu terim, hücrelerin DNA çift sarmalının kırıldığı zaman hasarı onarmak için kullandığı bir mekanizmayı ifade eder. Bu süreç sırasında, kırık DNA parçaları, homolog (genetik açıdan benzer) bir DNA parçasının model olarak kullanılmasıyla onarılır. Bu, genetik çeşitliliği ve genetik stabiliteyi korurken hücrelerin genetik bilgilerini doğru bir şekilde kopyalamasını sağlar.
HRR gen mutasyonu, HRR genlerinde meydana gelen değişiklikleri ifade eder. HRR genleri şunlardır: ATM, ATR, BRCA1, BRCA2, CDK12, CHEK2, FANCA, MLH1, MRE11A, NBN, PALB2, veya RAD51C.
Bu genler normalde hücrenin DNA'sını onarır ve hücre bölünmesini kontrol eder. Bu genlerdeki mutasyonlar, genin normal işlevini bozar ve hücrenin kontrolsüz bir şekilde büyümesine ve bölmeye devam etmesine, yani kanser oluşumuna neden olabilir.
İlgili konu: Homolog Rekombinasyon Eksikliği Nedir? Nasıl Test Edilir ve Kanserde Önemi
Kastrasyon Dirençli Prostat Kanseri Nedir?
Kastrasyon dirençli prostat kanseri (KDPK), vücuttaki testosteron seviyelerini düşürmeye yönelik tedavilere (örneğin orşiektomi veya androjen deprivasyon tedavisi) dirençli olan ve ilerleyen prostat kanseri türünü ifade eder. Bu durum genellikle, prostat kanserinin ilk aşamalarında başarılı olan hormon tedavisine rağmen, kanser hücrelerinin büyümeye ve çoğalmaya devam ettiği bir aşamada ortaya çıkar.
Bu terim genellikle metastatik durumlarla bağlantılıdır. Yani, kanser başka organlara yayılmıştır. Metastatik kastrasyon dirençli prostat kanseri (mKDPK), prostat kanserinin en ileri evresini ifade eder ve genellikle tedavi seçeneklerinin sınırlı olduğu bir durumdur. Bu hastalar genellikle karmaşık tedavi rejimlerine ihtiyaç duyarlar ve genellikle tedaviye direnç geliştirirler. Bu nedenle, mKDPK için yeni tedavi seçeneklerinin bulunması ve geliştirilmesi çok önemlidir.
FDA Onayı Getiren Çalışma: TALAPRO-2
Etkinlik, 399 HRR gen mutasyonlu mKDPK hastasının katıldığı, randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü, çok kohortlu TALAPRO-2 denemesinde değerlendirildi.
Hastalar, günde bir kez alınan 160 mg enzalutamid ile ya 0.5 mg talazoparib ya da plasebo alacak şekilde 1:1 oranında rastgele ayrıldı.
Hastaların daha önce orşiektomi geçirmiş olmaları gerekiyordu ve eğer bu yapılmamışsa, gonadotropin salgılayan hormon (GnRH) analogları alıyorlardı.
Daha önce sistemik terapi almış mKDPK hastaları çalışmadan dışlandı; ancak, metastatik kastrasyon duyarlı prostat kanseri için önceden alınan CYP17 inhibitörleri veya dosetaksel kabul edildi. Randomizasyon, önceki bir CYP17 inhibitörü veya dosetaksel tedavisiyle stratifiye edildi.
HRR genleri, tümör dokusu ve/veya dolaşımdaki tümör DNA'sı (ctDNA) tabanlı sonraki nesil dizileme testleri kullanılarak önceden belirlendi.
Ana Etkinlik Sonucu ve İstatistiksel Anlamlılık
Ana etkinlik sonucu ölçüsü, radyografik progresyonsuz sağkalım (rPFS) idi; bu, tedavi ile hasalığın kontrol altıdna kalma süresini ifade eder.
- Enzalutamid ve plasebo alan hastalar için ortanca progresyonsuz sağkalım süresi 13.8 ay idi. Ancak, enzalutamid ile birlikte talazoparib alan hastaların yarısından fazlası hala tedaviye olumlu yanıt vermeye devam ediyordu ve bu nedenle bu grup için kanser ilerlemesini durdurmanın ortanca süresinin tam olarak ne kadar olduğunu henüz belirlemek mümkün olmadı.
- Ayrıca, BRCA geninde mutasyonu olan prostat kanserli hastalar için tedaviyle ilgili risk düzeyi oldukça düşüktü (tehlike oranı 0.20). Ancak BRCA dışında farklı HRR genlerinde mutasyonu olan hastalar için risk biraz daha yüksekti (tehlike oranı 0.72). Bu oranlar, tedavinin etkinliğini ve hastanın tedaviye yanıtını belirlemekte kullanılır.
Aşağıda, TALAPRO-2 çalışmasının birincil sonlanım noktası olan PFS sonuçları görülebilir:
ENZA: enzalutamide; NR: not reached (henüz ulaşılmadı); PBO: plasebo; rPFS: radyolojik progresyonsuz/ilerlemesiz sağkalım; TALA: talazoparib; GA: güven aralığı; HR: hazard/tehlike oranı
Yan Etkiler
En yaygın yan etkiler (%10 veya daha fazla), laboratuvar anormallikleri de dahil olmak üzere, hemoglobin, nötrofil, lenfosit azalması, yorgunluk, trombosit, kalsiyum, iştah, sodyum, fosfat azalması, kırıklar, magnezyum azalması, baş dönmesi, bilirubin artışı, potasyum azalması ve disgeusia'yı içeriyordu.
TALAPRO-2'de talazoparib ve enzalutamide ile tedavi edilen tüm mKDPK hastaları arasında (toplam 511 hasta), %39'u kan transfüzyonu gerektirdi, bu hastaların %22'si birden fazla transfüzyon gerektirdi ve 2 hasta myelodisplastik sendrom/akut myeloid lösemi (MDS/AML) olarak teşhis edildi.
Tavsiye Edilen Dozajlar
Tavsiye edilen talazoparib dozu, hastalığın ilerlemesi veya kabul edilemez toksisiteye kadar her gün ağızdan alınan 0.5 mg'lık dozdur. Tavsiye edilen enzalutamide dozu ise, her gün ağızdan alınan 160 mg'lık dozdur. Talazoparib ve enzalutamide alan hastalar aynı zamanda bir GnRH analogu da almalı veya bilateral orşiektomi geçirmiş olmalıdır.
