FDA-Zulassung für Talazoparib und Enzalutamid bei fortgeschrittenem Prostatakrebs mit HRR-Genmutation

Neue Ergebnisse der Krebsforschung geben Hoffnung beim metastasierten kastrationsresistenten Prostatakrebs (mCRPC), einem intensiv erforschten Gebiet der Onkologie. Die jüngste FDA-Zulassung ist ein wichtiger wissenschaftlicher Schritt. Diese Arbeit verbessert das Verständnis genmutationsbasierter Behandlungsansätze und weist den Weg zu Therapien, die sich an den genetischen Eigenschaften der Krebszellen orientieren. 

FDA-Zulassung bei metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs mit HRR-Genmutation

Am 20. Juni 2023 genehmigte die FDA, die amerikanische Arzneimittelbehörde, Talazoparib (Talzenna, Pfizer) und Enzalutamid bei metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs mit einer Mutation in Genen der homologen Rekombinationsreparatur (HRR).

Talazoparib war bereits 2018 für Erwachsene mit schädlicher oder vermutlich schädlicher erblicher BRCA-Mutation und HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs zugelassen worden.

Die TALAPRO-2-Studie zur Kombination aus Talazoparib und Enzalutamid war die besonders beachtete Präsentation auf dem ASCO-Symposium zu Urogenitaltumoren 2023.

Was ist eine HRR-Genmutation?

HRR steht für „Homologous Recombination Repair“, also homologe Rekombinationsreparatur. Damit ist ein Mechanismus gemeint, mit dem Zellen Schäden bei Brüchen der DNA-Doppelhelix reparieren. Die beschädigten Abschnitte werden mithilfe eines homologen, genetisch ähnlichen DNA-Abschnitts als Vorlage wiederhergestellt. Dadurch können Zellen ihre genetische Information korrekt kopieren und zugleich genetische Vielfalt und Stabilität erhalten. 

Eine HRR-Genmutation bezeichnet eine Veränderung in einem HRR-Gen. Dazu gehören ATM, ATR, BRCA1, BRCA2, CDK12, CHEK2, FANCA, MLH1, MRE11A, NBN, PALB2 oder RAD51C.

Diese Gene reparieren normalerweise die DNA und kontrollieren die Zellteilung. Mutationen stören ihre normale Funktion und können dazu führen, dass Zellen unkontrolliert weiter wachsen und sich teilen, also Krebs entsteht.

Was ist kastrationsresistenter Prostatakrebs?

Kastrationsresistenter Prostatakrebs (CRPC) ist eine fortschreitende Erkrankung, die gegen Behandlungen zur Senkung des Testosteronspiegels resistent ist, beispielsweise Orchiektomie oder Androgendeprivation. Diese Situation tritt meist ein, wenn die Krebszellen trotz einer anfangs erfolgreichen Hormontherapie weiter wachsen und sich vermehren.

Der Begriff steht häufig im Zusammenhang mit metastasierten Erkrankungen, bei denen sich der Krebs auf andere Organe ausgebreitet hat. Metastasierter kastrationsresistenter Prostatakrebs (mCRPC) bezeichnet das am weitesten fortgeschrittene Stadium, in dem die Behandlungsmöglichkeiten meist begrenzt sind. Diese Patienten benötigen oft komplexe Therapien und entwickeln häufig Resistenzen. Neue Behandlungsmöglichkeiten sind deshalb besonders wichtig.

Die zulassungsrelevante Studie: TALAPRO-2

Die Wirksamkeit wurde in der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Mehrkohortenstudie TALAPRO-2 bei 399 mCRPC-Patienten mit HRR-Genmutation untersucht.

Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 zufällig 160 mg Enzalutamid einmal täglich zusammen mit entweder 0,5 mg Talazoparib oder Placebo zugeteilt.

Die Patienten mussten zuvor eine Orchiektomie erhalten haben. Andernfalls bekamen sie Analoga des Gonadotropin-Releasing-Hormons (GnRH).

Patienten mit zuvor systemisch behandeltem mCRPC waren ausgeschlossen. Eine frühere Behandlung mit CYP17-Hemmern oder Docetaxel bei metastasiertem kastrationssensitivem Prostatakrebs war jedoch erlaubt. Bei der Randomisierung wurde nach vorherigen CYP17-Hemmern oder Docetaxel stratifiziert.

HRR-Gene wurden vorab durch NGS-Tests anhand von Tumorgewebe und/oder zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) bestimmt.

Wichtigstes Wirksamkeitsergebnis und statistische Signifikanz

Der zentrale Wirksamkeitsendpunkt war das radiografische progressionsfreie Überleben (rPFS), also die Zeit, in der die Erkrankung durch die Behandlung unter Kontrolle bleibt.

• Das mediane progressionsfreie Überleben betrug unter Enzalutamid und Placebo 13,8 Monate. Dagegen sprach mehr als die Hälfte der Patienten unter Talazoparib plus Enzalutamid weiterhin positiv auf die Behandlung an. Deshalb ließ sich für diese Gruppe die genaue mediane Dauer der Verhinderung eines Fortschreitens noch nicht bestimmen.
• Bei Prostatakrebs mit BRCA-Mutation war das therapiebezogene Risikoniveau sehr niedrig (Hazard Ratio: 0,20). Bei Mutationen anderer HRR-Gene außerhalb von BRCA war es etwas höher (Hazard Ratio: 0,72). Diese Werte werden zur Beurteilung der Wirksamkeit und des Ansprechens herangezogen.

Nebenwirkungen

Zu den häufigsten Nebenwirkungen, einschließlich auffälliger Laborwerte, bei 10% oder mehr gehörten: verminderte Werte von Hämoglobin, Neutrophilen, Lymphozyten, Blutplättchen, Kalzium, Natrium, Phosphat, Magnesium und Kalium; Müdigkeit, Appetitverlust, Frakturen, Schwindel, erhöhtes Bilirubin und Geschmacksstörungen.

Von allen mit Talazoparib und Enzalutamid behandelten mCRPC-Patienten in TALAPRO-2, insgesamt 511 Patienten, benötigten 39% Bluttransfusionen; 22% dieser Patienten brauchten mehrere Transfusionen. Bei 2 Patienten wurde ein myelodysplastisches Syndrom beziehungsweise eine akute myeloische Leukämie (MDS/AML) diagnostiziert.

Empfohlene Dosierungen

Die empfohlene Talazoparib-Dosis beträgt 0,5 mg täglich zum Einnehmen bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zu nicht akzeptabler Toxizität. Für Enzalutamid werden 160 mg täglich zum Einnehmen empfohlen. Patienten unter Talazoparib und Enzalutamid müssen gleichzeitig ein GnRH-Analogon erhalten oder zuvor eine beidseitige Orchiektomie durchlaufen haben.

Einstellungen verwalten, um externe Inhalte anzusehen