HRR გენის მუტაციით შორსწასული პროსტატის კიბოსთვის ტალაზოპარიბმა და ენზალუტამიდმა FDA-ს დამტკიცება მიიღო

კიბოს კვლევების ბოლოდროინდელი მონაცემები ახალ იმედს გვთავაზობს მეტასტაზური კასტრაციისადმი რეზისტენტული პროსტატის კიბოსთვის (mKDPK), რომელიც ონკოლოგიის ინტენსიური კვლევის ერთ-ერთი სფეროა. FDA-ს ბოლო დამტკიცება სამეცნიერო სამყაროსთვის მნიშვნელოვანი ნაბიჯია. ეს კვლევა გენურ მუტაციებზე დაფუძნებული მკურნალობის მიდგომების უკეთ გაგებას უწყობს ხელს და კიბოს უჯრედების გენეტიკური სტრუქტურის მიხედვით შერჩეულ მკურნალობებს გზას უხსნის. 

FDA-ს დამტკიცება HRR გენის მუტაციით მეტასტაზური კასტრაციისადმი რეზისტენტული პროსტატის კიბოს სამკურნალოდ

2023 წლის 20 ივნისს FDA-მ (აშშ-ის სურსათისა და წამლის ადმინისტრაცია) ჰომოლოგიური რეკომბინაციური აღდგენის (HRR) გენის მუტაციით მეტასტაზური კასტრაციისადმი რეზისტენტული პროსტატის კიბოსთვის (mKDPK) talazoparib-ის (Talzenna, Pfizer) და enzalutamid-ის გამოყენება დაამტკიცა.

Talazoparib, ადრე, 2018 წელს, დამტკიცებული იყო მავნე ან სავარაუდოდ მავნე ჩანასახოვანი ხაზის (მემკვიდრეობითი) BRCA მუტაციის მქონე HER2-უარყოფითი, ადგილობრივად შორსწასული ან მეტასტაზური მკერდის კიბოს მქონე ზრდასრულებისთვის.

TALAPRO-2 კვლევა, რომელშიც talazoparib-ისა და enzalutamid-ის კომბინაცია გამოცადეს, 2023 ASCO გენიტოურინარული კიბოს სიმპოზიუმის ყველაზე გამორჩეული პრეზენტაცია იყო.

რა არის HRR გენის მუტაცია?

HRR ნიშნავს "Homologous Recombination Repair"-ს; თურქული სახელია "Homolog Rekombinasyon Onarımı", ანუ ჰომოლოგიური რეკომბინაციური აღდგენა. ეს ტერმინი აღნიშნავს მექანიზმს, რომლითაც უჯრედები DNA-ის ორმაგი სპირალის გაწყვეტისას დაზიანებას აღადგენს. ამ პროცესში გაწყვეტილი DNA-ის ფრაგმენტები აღდგება ჰომოლოგიური (გენეტიკურად მსგავსი) DNA-ის მონაკვეთის ნიმუშად გამოყენებით. ეს უჯრედებს გენეტიკური ინფორმაციის ზუსტად კოპირების საშუალებას აძლევს და გენეტიკურ მრავალფეროვნებასა და სტაბილურობას ინარჩუნებს. 

HRR გენის მუტაცია ნიშნავს HRR გენებში წარმოქმნილ ცვლილებებს. HRR გენებია: ATM, ATR, BRCA1, BRCA2, CDK12, CHEK2, FANCA, MLH1, MRE11A, NBN, PALB2 ან RAD51C.

ეს გენები ჩვეულებრივ უჯრედის DNA-ს აღადგენს და უჯრედის დაყოფას აკონტროლებს. მათმა მუტაციებმა შეიძლება გენის ნორმალური ფუნქცია დაარღვიოს და უჯრედის უკონტროლო ზრდა-დაყოფის გაგრძელება, ანუ კიბოს წარმოქმნა გამოიწვიოს.

რა არის კასტრაციისადმი რეზისტენტული პროსტატის კიბო?

კასტრაციისადმი რეზისტენტული პროსტატის კიბო (KDPK) აღნიშნავს პროსტატის კიბოს, რომელიც ორგანიზმში ტესტოსტერონის დონის დასაწევი მკურნალობის (მაგალითად ორქიექტომიის ან ანდროგენული დეპრივაციული თერაპიის) მიმართ რეზისტენტულია და პროგრესირებს. ეს ჩვეულებრივ იმ ეტაპზე ვითარდება, როცა პროსტატის კიბოს ადრეულ სტადიებზე წარმატებული ჰორმონული მკურნალობის მიუხედავად კიბოს უჯრედები ზრდასა და გამრავლებას განაგრძობს.

ეს ტერმინი ჩვეულებრივ მეტასტაზურ მდგომარეობებს უკავშირდება. ანუ კიბო სხვა ორგანოებშია გავრცელებული. მეტასტაზური კასტრაციისადმი რეზისტენტული პროსტატის კიბო (mKDPK) პროსტატის კიბოს ყველაზე შორსწასულ სტადიას აღნიშნავს და ჩვეულებრივ მკურნალობის შეზღუდული ვარიანტებით ხასიათდება. ასეთ პაციენტებს ხშირად რთული მკურნალობის რეჟიმები სჭირდებათ და ხშირად მკურნალობისადმი რეზისტენტობა უვითარდებათ. ამიტომ mKDPK-ისთვის ახალი მკურნალობების პოვნა და განვითარება ძალიან მნიშვნელოვანია.

FDA-ს დამტკიცების საფუძველი: TALAPRO-2

ეფექტიანობა შეფასდა რანდომიზებულ, ორმაგად ბრმა, პლაცებოკონტროლირებად, მრავალკოჰორტიან TALAPRO-2 კვლევაში, რომელშიც HRR გენის მუტაციით mKDPK-ის მქონე 399 პაციენტი მონაწილეობდა.

პაციენტები შემთხვევითად 1:1 თანაფარდობით განაწილდნენ ყოველდღიურად ერთხელ 160 mg enzalutamid-თან ერთად ან 0,5 mg talazoparib-ის, ან პლაცებოს მისაღებად.

პაციენტებს წარსულში ორქიექტომია უნდა ჰქონოდათ ჩატარებული, ხოლო თუ არ ჰქონდათ – გონადოტროპინის გამომყოფი ჰორმონის (GnRH) ანალოგებს იღებდნენ.

წარსულში სისტემური თერაპიის მიმღები mKDPK პაციენტები გამოირიცხნენ; თუმცა მეტასტაზური კასტრაციისადმი მგრძნობიარე პროსტატის კიბოსთვის ადრე მიღებული CYP17 ინჰიბიტორები ან დოცეტაქსელი დაშვებული იყო. რანდომიზაცია წინა CYP17 ინჰიბიტორით ან დოცეტაქსელით მკურნალობის მიხედვით სტრატიფიცირდა.

HRR გენები წინასწარ განისაზღვრა სიმსივნურ ქსოვილზე და/ან მოცირკულირე სიმსივნურ DNA-ზე (ctDNA) დაფუძნებული მომდევნო თაობის სეკვენირების ტესტებით.

ეფექტიანობის ძირითადი შედეგი და სტატისტიკური მნიშვნელობა

ეფექტიანობის ძირითადი საზომი რადიოგრაფიული პროგრესიის გარეშე გადარჩენა (rPFS) იყო; ეს მკურნალობით დაავადების კონტროლის ხანგრძლივობას აღნიშნავს.

• Enzalutamid-ისა და პლაცებოს მიმღებ პაციენტებში პროგრესიის გარეშე გადარჩენის მედიანა 13,8 თვე იყო. თუმცა enzalutamid-თან ერთად talazoparib-ის მიმღებთა ნახევარზე მეტი მკურნალობაზე დადებით პასუხს კვლავ ინარჩუნებდა, ამიტომ ამ ჯგუფში კიბოს პროგრესიის შეჩერების მედიანური ხანგრძლივობის ზუსტად განსაზღვრა ჯერ ვერ მოხერხდა.
• ასევე, BRCA გენის მუტაციით პროსტატის კიბოს პაციენტებისთვის მკურნალობასთან დაკავშირებული რისკის დონე ძალიან დაბალი იყო (საფრთხის შეფარდება 0,20). BRCA-ს გარდა სხვა HRR გენების მუტაციების მქონე პაციენტებში კი რისკი ოდნავ უფრო მაღალი იყო (საფრთხის შეფარდება 0,72). ეს შეფარდებები მკურნალობის ეფექტიანობისა და პაციენტის პასუხის შესაფასებლად გამოიყენება.

გვერდითი მოვლენები

ყველაზე ხშირი გვერდითი მოვლენები (10% ან მეტი), ლაბორატორიული დარღვევების ჩათვლით, მოიცავდა ჰემოგლობინის, ნეიტროფილების, ლიმფოციტების შემცირებას, დაღლილობას, თრომბოციტების, კალციუმის, მადის, ნატრიუმის, ფოსფატის შემცირებას, მოტეხილობებს, მაგნიუმის შემცირებას, თავბრუსხვევას, ბილირუბინის მატებას, კალიუმის შემცირებასა და დისგევზიას.

TALAPRO-2-ში talazoparib-ითა და enzalutamide-ით ნამკურნალებ ყველა mKDPK პაციენტს შორის (სულ 511 პაციენტი) 39%-ს სისხლის გადასხმა დასჭირდა; ამ პაციენტთა 22%-ს ერთზე მეტი ტრანსფუზია დასჭირდა, ხოლო 2 პაციენტს მიელოდისპლაზიური სინდრომი/მწვავე მიელოიდური ლეიკემია (MDS/AML) დაუდგინდა.

რეკომენდებული დოზები

Talazoparib-ის რეკომენდებული დოზაა ყოველდღიურად პერორალურად 0,5 mg, დაავადების პროგრესიამდე ან მიუღებელ ტოქსიკურობამდე. Enzalutamide-ის რეკომენდებული დოზაა ყოველდღიურად პერორალურად 160 mg. Talazoparib-ისა და enzalutamide-ის მიმღები პაციენტები ასევე GnRH ანალოგს უნდა იღებდნენ ან ორმხრივი ორქიექტომია უნდა ჰქონდეთ ჩატარებული.

გარე შინაარსის სანახავად მართეთ პარამეტრები