Talazoparib și enzalutamidă au primit aprobarea FDA în cancerul de prostată avansat cu mutații ale genelor HRR

Datele recente din cercetarea oncologică oferă noi speranțe pentru cancerul de prostată metastatic rezistent la castrare (mKDPK), un domeniu intens investigat. Cea mai recentă aprobare FDA reprezintă un pas important pentru lumea științifică. Studiul contribuie la înțelegerea abordărilor terapeutice bazate pe mutații genetice și deschide calea tratamentelor alese în funcție de structura genetică a celulelor canceroase. 

Aprobare FDA pentru tratamentul cancerului de prostată metastatic rezistent la castrare cu mutații ale genelor HRR

La 20 iunie 2023, FDA (Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA) a aprobat utilizarea talazoparibului (Talzenna, Pfizer) și a enzalutamidei pentru cancerul de prostată metastatic rezistent la castrare (mKDPK) cu mutații ale genelor de reparare prin recombinare omoloagă (HRR).

Talazoparibul fusese aprobat anterior, în 2018, pentru adulții cu cancer de sân HER2-negativ, local avansat sau metastatic, cu mutații BRCA germinale (ereditare) dăunătoare sau suspectate a fi dăunătoare.

Studiul TALAPRO-2, care a evaluat combinația de talazoparib și enzalutamidă, a fost cea mai remarcabilă prezentare de la Simpozionul ASCO 2023 dedicat cancerelor genitourinare.

Ce este o mutație a genelor HRR?

HRR este abrevierea expresiei „Homologous Recombination Repair”, care înseamnă „reparare prin recombinare omoloagă”. Termenul desemnează un mecanism utilizat de celule pentru repararea leziunilor produse atunci când se rupe dubla catenă a ADN-ului. În acest proces, fragmentele de ADN rupte sunt reparate folosind drept model un fragment omolog, adică asemănător genetic. Acest lucru permite copierea corectă a informației genetice a celulelor, păstrând diversitatea și stabilitatea genetică. 

Mutațiile genelor HRR reprezintă modificări ale acestor gene. Genele HRR sunt: ATM, ATR, BRCA1, BRCA2, CDK12, CHEK2, FANCA, MLH1, MRE11A, NBN, PALB2 sau RAD51C.

În mod normal, aceste gene repară ADN-ul celulei și controlează diviziunea celulară. Mutațiile lor perturbă funcția normală a genei și pot face ca celula să continue să crească și să se dividă necontrolat, ducând la apariția cancerului.

Ce este cancerul de prostată rezistent la castrare?

Cancerul de prostată rezistent la castrare (KDPK) este o formă care progresează și rezistă tratamentelor menite să reducă nivelul testosteronului, precum orhiectomia sau terapia de deprivare androgenică. Situația apare, de obicei, atunci când celulele canceroase continuă să crească și să se multiplice în pofida terapiei hormonale, eficace în stadiile inițiale ale cancerului de prostată.

Termenul este asociat, de obicei, cu situații metastatice, în care cancerul s-a răspândit în alte organe. Cancerul de prostată metastatic rezistent la castrare (mKDPK) reprezintă stadiul cel mai avansat al bolii și este, de obicei, o situație cu opțiuni terapeutice limitate. Acești pacienți necesită frecvent scheme complexe de tratament și dezvoltă adesea rezistență la tratament. De aceea, găsirea și dezvoltarea de noi opțiuni pentru mKDPK sunt foarte importante.

Studiul care a dus la aprobarea FDA: TALAPRO-2

Eficacitatea a fost evaluată în studiul TALAPRO-2 randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu mai multe cohorte, care a inclus 399 de pacienți cu mKDPK și mutații ale genelor HRR.

Pacienții au fost repartizați aleatoriu în raport 1:1 să primească 160 mg de enzalutamidă o dată pe zi, împreună cu 0,5 mg de talazoparib sau placebo.

Pacienții trebuiau să fi fost supuși anterior orhiectomiei, iar dacă aceasta nu fusese efectuată, primeau analogi ai hormonului de eliberare a gonadotropinelor (GnRH).

Pacienții cu mKDPK care primiseră anterior tratament sistemic au fost excluși; au fost însă permise tratamentele anterioare cu inhibitori CYP17 sau docetaxel pentru cancerul de prostată metastatic sensibil la castrare. Randomizarea a fost stratificată în funcție de tratamentul anterior cu un inhibitor CYP17 sau docetaxel.

Genele HRR au fost determinate anterior prin teste de secvențiere de nouă generație bazate pe țesut tumoral și/sau ADN tumoral circulant (ctDNA).

Rezultatul principal de eficacitate și semnificația statistică

Criteriul principal de eficacitate a fost supraviețuirea fără progresie radiografică (rPFS), care exprimă durata în care boala rămâne sub control prin tratament.

• La pacienții care au primit enzalutamidă și placebo, supraviețuirea mediană fără progresie a fost de 13,8 luni. Totuși, mai mult de jumătate dintre cei care au primit talazoparib împreună cu enzalutamidă continuau să răspundă favorabil la tratament, astfel încât durata mediană exactă a opririi progresiei cancerului în acest grup nu putea fi încă stabilită.
• În plus, la pacienții cu cancer de prostată și mutații ale genei BRCA, nivelul riscului legat de tratament era foarte scăzut (raport de hazard 0,20). La pacienții cu mutații în alte gene HRR decât BRCA, riscul era ceva mai mare (raport de hazard 0,72). Aceste rapoarte sunt utilizate pentru a determina eficacitatea tratamentului și răspunsul pacientului.

Reacții adverse

Cele mai frecvente reacții adverse (10% sau mai mult), incluzând anomaliile de laborator, au fost scăderea hemoglobinei, neutrofilelor și limfocitelor, oboseala, scăderea trombocitelor, calciului, poftei de mâncare, sodiului și fosfatului, fracturile, scăderea magneziului, amețelile, creșterea bilirubinei, scăderea potasiului și disgeuzia.

Dintre toți pacienții cu mKDPK tratați cu talazoparib și enzalutamide în TALAPRO-2 (511 în total), 39% au necesitat transfuzii de sânge, 22% dintre aceștia au necesitat mai mult de o transfuzie, iar 2 pacienți au fost diagnosticați cu sindrom mielodisplazic/leucemie mieloidă acută (MDS/AML).

Dozele recomandate

Doza recomandată de talazoparib este de 0,5 mg administrată oral zilnic, până la progresia bolii sau apariția toxicității inacceptabile. Doza recomandată de enzalutamide este de 160 mg administrată oral zilnic. Pacienții care primesc talazoparib și enzalutamide trebuie să primească și un analog GnRH sau să fi fost supuși orhiectomiei bilaterale.

Gestionează preferințele pentru a vedea conținutul extern