تاريخ جراحة سرطان المريء: استئصال المريء لدى Adams وPhemister عام 1938 وجدل «الأول» بعد Torek 1913
في هذا المقال
ظلّ هرمون اصطناعي: DES وإدوارد تشارلز دودز عام 1938
في اليوم 109 جعل قانون في واشنطن بحث السرطان مهمة وطنية. هذه المرة نعود إلى لندن، إلى معهد كورتولد للكيمياء الحيوية في مستشفى ميدلسكس. في اليوم 105 رأينا لاكاساني يُحدث أورامًا في الفئران الذكور بالإسترون، وأوجزنا تحذيره في كلمتين: الجرعة والتأخر. في عام 1938 قدّم فريق كيميائي حيوي جزيئًا يشبه الهرمون الطبيعي لكنه ليس ستيرويدًا، رخيصًا ويؤخذ عن طريق الفم. أفاد الجزيء بعض مرضى السرطان المتقدم؛ وفي الحمل استُخدم على نطاق واسع بلا دليل على الفائدة؛ وظهرت كلفته في الجيل التالي، بعد سنوات.
هل كانت نواة الفينانثرين شرطًا؟
أثار عزل الإسترون على يد دويزي وبوتنانت عام 1929 (اليوم 105) سؤالًا كيميائيًا أيضًا. كان الإسترون ستيرويدًا؛ وفي هيكله الرباعي الحلقات بنية ثلاثية الحلقات تُسمى الفينانثرين. وكان افتراض الكيميائيين المعقول أن النشاط الإستروجيني يتوقف على هذا الهيكل. في لندن اختبر إدوارد تشارلز دودز (1899-1973) وفريقه هذا الافتراض. كان دودز كيميائيًا حيويًا مولودًا في ليفربول ويدير معهد كورتولد للكيمياء الحيوية.
ظلت الخطوات الأولى داخل عالم الفينانثرين. في 1933-34 كانت المركّبات الاصطناعية التي قدّمها كوك ودودز وزملاؤهما مشتقات من الفينانثرين أو من 1:2:5:6-ثنائي بنزانثراسين. وفي مايو 1935 تحول العمل إلى نزاع على الأسبقية. حين اقترح إ. فريدمان في مجلة Nature قاعدة عامة بين البنية والنشاط، ردّ كوك ودودز: كتبا أن أول من لاحظ التأثير الإستروجيني للمركّبات الاصطناعية هما بلوم وبيرغمان وأنهما هما أكّداه لاحقًا؛ واعترضا على القاعدة أيضًا لأن بعض الديولات المشتقة من ثنائي بنزانثراسين لا نشاط لها وبعضها نشاطه عالٍ جدًا.
في 13 يونيو 1936 نشر دودز وويلفريد لوسون في Nature رسالة قصيرة بعنوان «عوامل إستروجينية اصطناعية بلا نواة الفينانثرين». لم نستطع الوصول إلا إلى ملخصها؛ يقول الملخص إن المركّبات الفعالة في الأعمال السابقة كانت مشتقات من الفينانثرين أو من ثنائي بنزانثراسين. والنتيجة التي نستخلصها من العنوان أنه بدأ يظهر أن النشاط لا يتوقف على هذه النواة؛ ولأننا لم نقرأ النص الكامل فهذا استنتاج.
رسالة بأربعة توقيعات
بعد سنتين امتد الطريق إلى أكسفورد: عمل دودز مع روبرت روبنسون، رئيس مختبر دايسون بيرينز. وفق مشروع الجنين (Embryo Project) كتب لوسون الصيغة وصنّع ليون غولدبرغ، طالب روبنسون، المركّب.
«النشاط الإستروجيني لبعض المركّبات الاصطناعية»
في عدد Nature الصادر في 5 فبراير 1938 (المجلد 141، العدد 3562، الصفحات 247-248) ظهرت رسالة بأربعة توقيعات: إ. س. دودز، ل. غولدبرغ، و. لوسون، ر. روبنسون. وفي ملخص مفاهيمي يصف المؤلفون أنهم درسوا في منشورين سابقين التأثير الإستروجيني لمشتقات ثنائي فينيل الإيثان، وأن إضافة رابطة إيثيلينية بين ذرتي الكربون ألفا وبيتا رفعت النشاط بوضوح، وأن مشتقات الستيلبين أظهرت نشاطًا لافتًا. وقد أفضى هذا الخط إلى المركّب الذي تسميه المصادر الثانوية ثنائي إيثيل ستيلبسترول (DES؛ وفي بريطانيا «stilboestrol»). لم نتحقق من كل تفصيل في الرسالة عبر النص الكامل؛ والمعلومة التي تربط بنية DES بهذه الرسالة تستند إلى مصادر ثانوية.
إستروجين غير ستيرويدي —
ما الذي تغيّر؟ تبيّن أن التأثير الإستروجيني لا يحتاج إلى هيكل ستيرويدي، وأن جزيئًا أبسط يمكنه إثارة الاستجابة الحيوية نفسها. نفسّر ذلك اليوم بتطابق الشكل بين الهرمون ومستقبله؛ أما في 1938 فلم يكن مفهوم المستقبل موجودًا، وجاء هذا التفسير لاحقًا.
لماذا كان مهمًا؟ كان DES فعالًا بالفم وتكلفة صنعه أقل بكثير من الإستروجينات الطبيعية: يذكر Embryo Project نحو 2 دولار للغرام مقابل نحو 300 دولار (مصدر وحيد؛ انظر ملاحظة التحقق أدناه). هرمون رخيص وسهل الإعطاء كان جذابًا للأطباء والمصنّعين معًا؛ وهذه الجاذبية رسمت النصف الثاني من القصة.
دواء الجميع
أن DES لم تُسجَّل له براءة اختراع مذكور في مصدرين، لكن السبب يُروى بصورتين. يقول موقع DES Action إنه لم يُسجَّل بتاتًا؛ ويكتب Embryo Project أنه لم يكن بالإمكان تسجيله لأنه صُنع في مختبر ممول من المال العام. لم نستطع التحقق من ذلك بوثيقة أولية؛ والنتيجة مشتركة: باعت شركات دوائية كثيرة الجزيء نفسه بأسماء تجارية كثيرة.
في الولايات المتحدة وافقت FDA عام 1941 على DES لأعراض سن اليأس، ولكبح الإرضاع بعد الولادة، والتهاب المهبل السيلاني، والتهاب المهبل الضموري (Embryo Project). لم يكن السرطان والحمل في تلك القائمة. وانتشر الاستخدام في الحمل منذ النصف الثاني من الأربعينيات؛ أما متى أُقرّ رسميًا فالمصادر متناقضة فيه (انظر ملاحظة التحقق)، وتُروى القصة في صندوق «الكلفة» أدناه.
هل يمكن لسحب الهرمون وإعطائه معًا أن يؤديا إلى تراجع الورم؟
بدأت فكرة الهرمون في سرطان الثدي في اليوم 91 مع استئصال بيتسون للمبيضين: كان سحب مصدر الهرمون يجعل بعض الأورام تتراجع. وفي اليوم 105 أظهر لاكاساني العكس: كان فرط الهرمون قادرًا على إنتاج أورام في فأر حساس.
في سبتمبر 1944 صدرت في British Medical Journal (المجلد 2، الصفحات 393-398) مقالة باترسون وواتكينسون وهادو وكولر بعنوان «تأثير الإستروجينات الاصطناعية في المرض الخبيث المتقدم». تذكر المراجعات اللاحقة فريق هادو بوصفهم من أظهر أنه رغم المعروف عن الإستروجين من أنه ينشّط السرطان، فإن جرعته العالية قد تفيد ضد بعض سرطانات الثدي، أي من أبرز «مفارقة الإستروجين». وفق إحدى المراجعات، في سلاسل الجرعات العالية في الخمسينيات استجابت نحو ثلث النساء بعد سن اليأس المصابات بسرطان ثدي منتشر؛ وتشير المراجعة نفسها إلى أن نحو 70 بالمئة من الأورام لا تستجيب.
عادت الفكرة عام 2009: قارن إليس وزملاؤه في JAMA (19 أغسطس 2009) بين 6 mg و30 mg من الإستراديول لدى 66 امرأة بعد سن اليأس مصابات بسرطان ثدي متقدم مقاوم لمثبّط الأروماتاز؛ وأُبلغ عن فائدة سريرية بنحو 30 بالمئة في المجموعتين. وفق مراجعة، يمكن للخلايا المحرومة طويلًا من الإستروجين أن تدخل في الاستماتة (الموت الخلوي المبرمج) حين تُعطى الإستروجين.
في سرطان البروستاتا ظل DES مع استئصال الخصيتين زمنًا طويلًا أساس العلاج الهرموني. وفي 1967 أبلغت المجموعة التعاونية لإدارة المحاربين القدامى الأمريكية (VACURG) أن 5 mg من DES يوميًا زادت بوضوح فقدان الأرواح لأسباب قلبية وعائية؛ وأبلغت دراسات VACURG اللاحقة أن 1 mg يوميًا يملك نشاطًا مماثلًا مع آثار جانبية قلبية وعائية أقل بوضوح. وستأتي القصة الأساسية للعلاج الهرموني للبروستاتا في اليوم 112 مع عمل هوجنز عام 1941. ووفق Embryo Project حلّ تاموكسيفين محل DES في سرطان الثدي عام 1977.
الكلفة: هرمون استُخدم في الحمل بلا دليل على الفائدة —
في أواخر الأربعينيات أبلغ سميث وسميث في بوسطن أن DES قد يقلل الإجهاض ومضاعفات الحمل (دراسات 1946 و1948 و1949). كانت هذه المجموعة من نساء لديهن سوابق نزيف أو فقدان متكرر للحمل؛ وتبيّن لاحقًا أن قياسات الهرمونات لم تكن تقيس الهرمون المقصود. وفي نوفمبر 1953 نشر ديكمان وزملاؤه في شيكاغو في American Journal of Obstetrics and Gynecology دراسة مضبوطة بالدواء الوهمي لدى حوامل سليمات: تلقت 840 امرأة DES و806 دواءً وهميًا. لم يقلل DES الإجهاض ولا الولادة المبكرة ولا تسمم الحمل، ولم يقلل أيضًا فقدان الأرواح في الفترة المحيطة بالولادة. ومع ذلك استمر وصف الدواء للحوامل.
في 22 أبريل 1971 أبلغ هيربست وأولفيلدر وبوسكانزر في New England Journal of Medicine (المجلد 284، الصفحات 878-881) عن سرطان غدي صافي الخلايا في المهبل لدى ثماني شابات. سبع منهن حالات سبق أن أبلغ عنها هيربست وسكالي؛ واختير لكل حالة أربعة شواهد. وفق ملخص ثانوي كانت أمهات الحالات السبع السابقة جميعًا قد تناولن DES أثناء الحمل. كان ورمًا نادرًا. تناولت الأمهات الهرمون في الحمل؛ وظهرت الأورام حين كانت البنات في أواخر المراهقة وأوائل العشرينيات، أي بعد سنوات من الحمل. وظهر تحذير لاكاساني من «التأخر» هذه المرة في الجيل التالي.
يجب ذكر الأثر النسبي والمطلق معًا. وفق NCI، يكون هذا الورم لدى البنات المعرّضات لـ DES في الرحم أكثر تكرارًا بنحو 40 ضعفًا من غير المعرّضات؛ وبالقيمة المطلقة يظهر لدى نحو 1 من كل 1,000 «ابنة DES». وتفيد المؤسسة نفسها أنه بين 1940 و1971 تعرّض في الولايات المتحدة 5-10 ملايين شخص (حوامل وأبناؤهن). وبنشرتها في نوفمبر 1971 حذّرت FDA الأطباء من استخدام DES لدى الحوامل؛ ولم يُحظر الدواء قط. أما زيادة خطر سرطان الثدي فغير متسقة بين الدراسات.
ما يبقى
- معرفة أن التأثير الإستروجيني لا يتوقف على هيكل ستيرويدي
- «المفارقة» بأن الهرمون قد ينشّط الورم وقد يجعل بعض الأورام تتراجع (هادو 1944، إليس 2009)
- مبدأ الدراسة المضبوطة بالدواء الوهمي أولًا ثم الاستخدام الواسع
ما يسقط أو جرى تجاوزه
- DES لمنع الإجهاض في الحمل
- 5 mg من DES يوميًا في سرطان البروستاتا (كلفة قلبية وعائية، 1967)
- DES علاجًا معياريًا في سرطان الثدي (تاموكسيفين في 1977)
جزيء واحد، مساران. أعطى DES الذي خرج من رسالة 1938 استجابة محدودة تتوقف على الجرعة في علاج السرطان؛ وفي الحمل لم يُعثر عام 1953 على دليل فائدة، وفي 1971 رُبط بورم في الجيل التالي.
ماذا يبقى من هذه القصة اليوم؟
لم نستطع إقامة صلة خاصة مؤكدة بين هذه القصة وتركيا؛ والاستنتاج عام. أن تكون الأم قد تناولت هرمونًا في الحمل وفي أي سنوات معلومة تستطيع المريضة إبلاغها لطبيبها؛ ومن تظن أنها ربما تعرضت لـ DES في الرحم عليها أن تناقش ذلك مع طبيبها. هذا النص ليس نصيحة بل تذكير تاريخي.
ثمانٍ وثلاثون سنة
ما جرى التحقق منه في هذا النص وما يبقى مفتوحًا
- مرجع Nature: دودز وغولدبرغ ولوسون وروبنسون، Nature 141 (3562)، 247-248، تاريخ العدد 5 فبراير 1938 (DOI 10.1038/141247b0)؛ ويُظهر السجل الإلكتروني للصفحة أيضًا «1 مارس 1938»، وهو تاريخ أرشفة. قُرئ فقط ملخص المقدمة؛ وتستند بنية DES وتصنيع غولدبرغ إلى مصدر ثانوي (Embryo Project). اسم لوسون «Wilfrid» في مرجع 1936 و«Wilfred» في Embryo Project؛ واستُخدم رسم المرجع.
- رسالة 1936: Nature 137 (3476)، 996، 13 يونيو 1936 (DOI 10.1038/137996a0). قُرئ الملخص فقط؛ واستنتاج «مادة فعالة بلا فينانثرين» يستند إلى العنوان والملخص.
- الأسبقية: وفق رسالة كوك ودودز في 11 مايو 1935 فإن أول من لاحظ التأثير الإستروجيني للمركّبات الاصطناعية هما بلوم وبيرغمان؛ وهذا يتعارض مع رواية فريدمان الذي كانا يجادلانه. ولذلك لم يُستخدم ادعاء «أول إستروجين اصطناعي».
- دودز: سنوات كرسيه وإدارته (1924؛ 1925 و1927) وتواريخ الفروسية والبارونية (1954 و1964؛ 1964 فقط) متناقضة بين المصادر؛ ولم تُستخدم.
- براءة الاختراع والكلفة: يقول DES Action «لم يُسجَّل قط»، ويقول Embryo Project «لم يمكن تسجيله لأنه صُنع في مختبر ممول من المال العام»؛ السبب غير واضح والنتيجة واحدة. رقم 2 دولار / 300 دولار للغرام يرد في Embryo Project وحده.
- FDA: موافقة 1941 تستند إلى Embryo Project. ويكتب الجدول الزمني لـ DES Action أن الاستخدام في الحمل أُقرّ عام 1947؛ هذه السنة غير موجودة في صفحة Embryo Project ولم يمكن التحقق منها. وبشأن نشرة نوفمبر 1971 يكتب DES Action أن الدواء «لم يُحظر قط» ويصفها Embryo Project بأنها «حظر»؛ فاستُخدمت صياغة «تحذير» و«مضاد استطباب». وهل أُظهرت الصلة عام 1970 (هيربست وسكالي، سبع حالات) أم 1971 (ثماني حالات) مختلط في المصادر؛ فأُبقي الاثنان منفصلين.
- هيربست 1971: NEJM 284:878-881؛ استُخرج تاريخ 22 أبريل من معرّف المقالة. أُخذت من ملخص ثانوي: ثماني مريضات، أربعة شواهد لكل حالة، وصف العمر، وسوابق DES لدى الأمهات السبع السابقات.
- المعرَّضون: NCI وCDC: 5-10 ملايين شخص؛ تقدير فينك (1978): 2-4 ملايين امرأة. و1 من 1,000 ونحو 40 ضعفًا من صفحة NCI.
- سميث وديكمان: لم تُقرأ دراسات سميث (1946، 1948، 1949) في المقالة الأولية. ديكمان (AJOG 66:1062-1081، نوفمبر 1953): 840/806 وملخص النتائج من صفحة ثانوية؛ ولم يمكن التحقق من أعداد حالات الإجهاض والولادة المبكرة.
- هادو 1944 وVACURG وإليس 2009: BMJ 1944;2(4368):393-398؛ ترتيب المؤلفين في تلك الصفحة Paterson, Watkinson, Haddow, Koller. أُخذت أرقام الثلث و70 بالمئة ونتائج VACURG والنساء الست والستين ونحو 30 بالمئة فائدة في دراسة إليس من مراجعات ثانوية أو صفحة أخبار؛ ولم تُقرأ التقارير الأولية، ولم يُذكر لإليس مجلد ولا صفحة.
إعادة وصل المريء: آدامز وفيميستر واستئصال المريء
في اليوم 107 رويْنا العملية التي استأصل فيها غراهام رئة داخل القفص الصدري. في 1938 حاول جرّاحان استئصال سرطان من الجزء الصدري السفلي للمريء ووصل القطعة المتبقية بالمعدة. غدًا سنرى كيف دخلت هذه العملية في السجلات، ولماذا يجب قراءة ادعاء «الأولى» بحذر، وما كلفتها.
ملاحظة الكاتب: أبقينا في هذا النص مسؤوليتين منفصلتين. الأولى الهرمون نفسه: كانت كيمياء DES عام 1938 نظيفة ومفيدة تعليميًا؛ وسقط شرط الهيكل الستيرويدي. والثانية الممارسة: أن دواءً بلا دليل على الفائدة في الحمل وُصف سنوات يتعلق بكيفية عدّ نجاح جزيء كافيًا لاستخدامه في كل مكان. لم نستطع أن نستنتج من مصادرنا إلى أي مدى دعم دودز الاستخدام في الحمل؛ ولم نكتب حكمًا بشأنه.
المصادر والقراءة الإضافية
- Dodds EC, Goldberg L, Lawson W, Robinson R. Oestrogenic activity of certain synthetic compounds. Nature 1938;141(3562):247-248. doi:10.1038/141247b0.
- Dodds EC, Lawson W. Synthetic oestrogenic agents without the phenanthrene nucleus. Nature 1936;137(3476):996. doi:10.1038/137996a0.
- Cook JW, Dodds EC. Chemistry of oestrogenic substances (رسالة رد). Nature 1935;135(3419):793.
- Paterson E, Watkinson JM, Haddow A, Koller PC. Influence of synthetic oestrogens on advanced malignant disease. Br Med J 1944;2(4368):393-398.
- Dieckmann WJ وآخرون. Does the administration of diethylstilbestrol during pregnancy have therapeutic value? Am J Obstet Gynecol 1953;66(5):1062-1081.
- Herbst AL, Ulfelder H, Poskanzer DC. Adenocarcinoma of the vagina: association of maternal stilbestrol therapy with tumor appearance in young women. N Engl J Med 1971;284:878-881.
- Ellis MJ وآخرون. Lower-dose vs high-dose oral estradiol therapy of hormone receptor-positive, aromatase inhibitor-resistant advanced breast cancer: a phase 2 randomized study. JAMA، 19 أغسطس 2009.
- National Cancer Institute. DES fact sheet (cancer.gov).
- Embryo Project Encyclopedia (Arizona State University). Edward Charles Dodds (1899-1973); Diethylstilbestrol (DES) in the US.
- Mukherjee S. إمبراطور كل الأدواء / The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010. (إطار عام.)
هذا النص هو اليوم 110 من سلسلة «365 يومًا من تاريخ السرطان». أبلغت الرسالة المنشورة في Nature في 5 فبراير 1938 عن العمل المفضي إلى الإستروجين غير الستيرويدي المعروف باسم ثنائي إيثيل ستيلبسترول (DES)؛ وكان لاستخدام الجزيء في علاج السرطان وفي الحمل نتائج مختلفة. أُعدّ النص بنظرة تاريخية شعبية؛ ولا يتضمن توصية تشخيصية أو علاجية، فراجعوا طبيبكم بشأن صحتكم. تستند المعلومات إلى مقالات أولية ومصادر ثانوية موثوقة؛ والتفاصيل التي تستند إلى مصادر ثانوية فقط مُشار إليها في ملاحظات التحقق من الوقائع.
هل كان هذا المقال مفيدًا لك؟
تساعدنا ملاحظاتك على تحسين المحتوى.
