Geschichte der Speiseröhrenkrebs-Chirurgie: Die Ösophagektomie von Adams und Phemister 1938
In diesem Artikel
Der Schatten eines synthetischen Hormons: DES und Edward Charles Dodds im Jahr 1938
An Tag 109 machte ein Gesetz in Washington die Krebsforschung zu einer nationalen Aufgabe. Diesmal kehren wir nach London zurück, ins Courtauld Institute of Biochemistry am Middlesex Hospital. An Tag 105 hatten wir gesehen, wie Lacassagne mit Estron bei männlichen Mäusen Tumoren erzeugte, und seine Warnung auf zwei Wörter verdichtet: Dosis und Verzögerung. 1938 stellte das Team eines Biochemikers ein Molekül vor, das dem natürlichen Hormon ähnelte, aber kein Steroid war, billig und oral einnehmbar. Das Molekül half einigen Patienten mit fortgeschrittenem Krebs; in der Schwangerschaft wurde es ohne Nutzennachweis breit eingesetzt; und seine Kosten zeigten sich eine Generation später, Jahre danach.
War der Phenanthren-Kern unverzichtbar?
Die Isolierung von Estron durch Doisy und Butenandt 1929 (Tag 105) hatte auch eine chemische Frage aufgeworfen. Estron war ein Steroid; in seinem vierringigen Gerüst steckte eine dreiringige Struktur namens Phenanthren. Die naheliegende Annahme der Chemiker lautete, die östrogene Wirkung hänge von diesem Gerüst ab. In London prüften Edward Charles Dodds (1899-1973) und sein Team diese Annahme. Dodds war ein in Liverpool geborener Biochemiker und leitete das Courtauld Institute of Biochemistry.
Die ersten Schritte lagen noch innerhalb der Phenanthren-Welt. 1933-34 waren die synthetischen Verbindungen, die Cook, Dodds und Kollegen vorstellten, Phenanthren- oder 1:2:5:6-Dibenzanthracen-Derivate. Im Mai 1935 wurde daraus ein Prioritätsstreit. Als E. Friedmann in Nature eine allgemeine Regel zwischen Struktur und Wirkung vorschlug, antworteten Cook und Dodds: Sie schrieben, Blum und Bergmann hätten die östrogene Wirkung synthetischer Verbindungen als Erste beobachtet und sie selbst hätten sie danach bestätigt; auch der Regel widersprachen sie, denn einige von Dibenzanthracen abgeleitete Diole hätten keine Wirkung, andere eine sehr hohe.
Am 13. Juni 1936 veröffentlichten Dodds und Wilfrid Lawson in Nature einen kurzen Brief mit dem Titel „Synthetic oestrogenic agents without the phenanthrene nucleus“. Wir konnten nur das Abstract erreichen; es sagt, die wirksamen Verbindungen früherer Arbeiten seien Phenanthren- oder Dibenzanthracen-Derivate gewesen. Der Schluss, den wir aus dem Titel ziehen, ist, dass sich zu zeigen begann, die Wirkung hänge nicht von diesem Kern ab; da wir den Volltext nicht gelesen haben, ist dies eine Schlussfolgerung.
Ein Brief mit vier Unterschriften
Zwei Jahre später führte der Weg nach Oxford: Dodds arbeitete mit Robert Robinson, dem Leiter des Dyson Perrins Laboratory. Nach dem Embryo Project schrieb Lawson die Formel, und Robinsons Student Leon Goldberg synthetisierte die Verbindung.
„Oestrogenic activity of certain synthetic compounds“
In der Ausgabe von Nature vom 5. Februar 1938 (Band 141, Heft 3562, Seiten 247-248) erschien ein Brief mit vier Unterschriften: E. C. Dodds, L. Goldberg, W. Lawson und R. Robinson. Sinngemäß zusammengefasst beschreiben die Autoren, dass sie in ihren beiden früheren Veröffentlichungen die östrogene Wirkung von Diphenylethan-Derivaten untersucht hatten, dass der Einbau einer Ethylenbindung zwischen dem Alpha- und dem Beta-Kohlenstoffatom die Wirkung deutlich steigerte und dass Stilben-Derivate eine bemerkenswerte Aktivität zeigten. Diese Linie führte zu der Verbindung, die Sekundärquellen Diethylstilbestrol (DES; in Großbritannien „stilboestrol“) nennen. Wir haben nicht jedes Detail des Briefes anhand des Volltextes überprüft; die Angabe, die die Struktur von DES mit diesem Brief verbindet, beruht auf Sekundärquellen.
EIN NICHT-STEROIDALES ÖSTROGEN —
Was änderte sich? Es zeigte sich, dass für die östrogene Wirkung kein Steroidgerüst nötig ist und dass ein einfacheres Molekül dieselbe biologische Antwort auslösen kann. Heute erklären wir das mit der Formpassung zwischen Hormon und Rezeptor; 1938 gab es den Begriff des Rezeptors nicht, diese Erklärung kam später.
Warum war es wichtig? DES war oral wirksam und in der Herstellung viel billiger als natürliche Östrogene: Das Embryo Project nennt etwa 2 Dollar pro Gramm gegenüber etwa 300 Dollar (eine einzige Quelle; siehe die Faktencheck-Notiz unten). Ein billiges, leicht zu verabreichendes Hormon war für Ärzte und Hersteller gleichermaßen attraktiv; diese Attraktivität prägte die zweite Hälfte der Geschichte.
Das Medikament für alle
Dass DES nicht patentiert wurde, steht in zwei Quellen, doch der Grund wird unterschiedlich erzählt. Die Seite DES Action sagt, es sei nie patentiert worden; das Embryo Project schreibt, es habe nicht patentiert werden können, weil es in einem mit öffentlichen Mitteln geförderten Labor hergestellt wurde. Wir konnten das nicht an einem Primärdokument überprüfen; das Ergebnis ist gemeinsam: Viele Pharmafirmen verkauften dasselbe Molekül unter vielen Markennamen.
In den USA genehmigte die FDA DES 1941 für Wechseljahresbeschwerden, die Unterdrückung der Milchbildung nach der Geburt, gonorrhoische Vaginitis und atrophische Vaginitis (Embryo Project). Krebs und Schwangerschaft standen nicht auf dieser Liste. Der Einsatz in der Schwangerschaft breitete sich ab der zweiten Hälfte der 1940er Jahre aus; wann er formell zugelassen wurde, ist in den Quellen widersprüchlich (siehe die Faktencheck-Notiz), und die Geschichte wird im Kasten „Kosten“ unten erzählt.
Können sowohl das Entziehen als auch das Geben eines Hormons Tumoren zurückbilden?
Die Hormonidee beim Brustkrebs hatte an Tag 91 mit Beatsons Entfernung der Eierstöcke begonnen: Das Entziehen der Hormonquelle bildete einige Tumoren zurück. An Tag 105 hatte Lacassagne das Gegenteil gezeigt: Zu viel Hormon konnte bei einer empfindlichen Maus Tumoren erzeugen.
Im September 1944 erschien im British Medical Journal (Band 2, Seiten 393-398) der Artikel von Paterson, Watkinson, Haddow und Koller mit dem Titel „Influence of synthetic oestrogens on advanced malignant disease“. Spätere Übersichtsarbeiten führen Haddows Team als diejenigen an, die zeigten, dass eine hohe Dosis gegen manche Brustkrebse nützlich sein kann, obwohl bekannt war, dass Östrogen Krebs anregt, also als diejenigen, die das „Östrogen-Paradox“ herausarbeiteten. Nach einer Übersicht sprachen in Hochdosisserien der 1950er Jahre etwa ein Drittel der Frauen nach den Wechseljahren mit gestreutem Brustkrebs an; dieselbe Übersicht vermerkt auch, dass etwa 70 Prozent der Tumoren nicht ansprechen.
Die Idee kehrte 2009 zurück: Ellis und Kollegen verglichen in JAMA (19. August 2009) bei 66 Frauen nach den Wechseljahren mit fortgeschrittenem, gegen einen Aromatasehemmer resistentem Brustkrebs 6 mg und 30 mg Estradiol; in beiden Gruppen wurde ein klinischer Nutzen von etwa 30 Prozent berichtet. Nach einer Übersicht können Zellen, denen lange Östrogen entzogen war, bei Östrogengabe in die Apoptose (programmierter Zelltod) gehen.
Beim Prostatakrebs war DES zusammen mit der Orchiektomie lange die Grundlage der Hormontherapie. 1967 berichtete die kooperative Gruppe der US-Veteranenverwaltung (VACURG), dass 5 mg DES täglich den kardiovaskulär bedingten Verlust von Menschenleben deutlich erhöhten; spätere VACURG-Studien berichteten, dass 1 mg täglich eine ähnliche Wirkung bei deutlich weniger kardiovaskulären Nebenwirkungen hatte. Die eigentliche Geschichte der Hormonbehandlung der Prostata folgt an Tag 112 mit Huggins' Arbeit von 1941. Nach dem Embryo Project ersetzte 1977 Tamoxifen das DES beim Brustkrebs.
KOSTEN: EIN OHNE NUTZENNACHWEIS IN DER SCHWANGERSCHAFT EINGESETZTES HORMON —
Ende der 1940er Jahre berichteten Smith und Smith in Boston, DES könne Fehlgeburten und Schwangerschaftskomplikationen verringern (Studien von 1946, 1948 und 1949). Diese Gruppe bestand aus Frauen mit Blutungsvorgeschichte oder wiederholtem Schwangerschaftsverlust; später wurde klar, dass die Hormonmessungen das beabsichtigte Hormon nicht maßen. Im November 1953 veröffentlichten Dieckmann und Kollegen in Chicago im American Journal of Obstetrics and Gynecology eine placebokontrollierte Studie an gesunden Schwangeren: 840 Frauen erhielten DES, 806 Placebo. DES verringerte weder Fehlgeburten noch Frühgeburten noch die Schwangerschaftstoxikose, und auch den perinatalen Verlust von Menschenleben senkte es nicht. Dennoch wurde das Mittel weiter an Schwangere verschrieben.
Am 22. April 1971 berichteten Herbst, Ulfelder und Poskanzer im New England Journal of Medicine (Band 284, Seiten 878-881) über das klarzellige Adenokarzinom der Vagina bei acht jungen Frauen. Sieben davon waren Fälle, die Herbst und Scully zuvor berichtet hatten; für jeden Fall wurden vier Kontrollen gewählt. Nach einer Sekundärzusammenfassung hatten die Mütter aller sieben früheren Fälle in der Schwangerschaft DES genommen. Das war ein seltener Tumor. Die Mütter hatten das Hormon in der Schwangerschaft genommen; die Tumoren traten auf, als die Töchter in der späten Jugend und den frühen Zwanzigern waren, also Jahre nach der Schwangerschaft. Lacassagnes Warnung vor der „Verzögerung“ zeigte sich nun in der nächsten Generation.
Relative und absolute Wirkung müssen zusammen genannt werden. Nach dem NCI ist dieser Tumor bei im Mutterleib DES-exponierten Töchtern etwa 40-mal häufiger als bei Nichtexponierten; absolut entsteht er bei etwa 1 von 1.000 DES-Töchtern. Dieselbe Einrichtung berichtet, dass zwischen 1940 und 1971 in den USA 5-10 Millionen Menschen (schwangere Frauen und ihre Kinder) exponiert waren. Mit ihrem Bulletin vom November 1971 warnte die FDA Ärzte davor, DES bei Schwangeren einzusetzen; das Mittel wurde nie verboten. Der Anstieg des Brustkrebsrisikos ist zwischen den Studien uneinheitlich.
Was bleibt
- Das Wissen, dass die östrogene Wirkung nicht von einem Steroidgerüst abhängt
- Das „Paradox“, dass ein Hormon einen Tumor anregen und manche Tumoren zurückbilden kann (Haddow 1944, Ellis 2009)
- Der Grundsatz: erst placebokontrollierte Studie, dann breite Anwendung
Was fiel oder überwunden wurde
- DES zur Verhinderung von Fehlgeburten in der Schwangerschaft
- 5 mg DES täglich beim Prostatakrebs (kardiovaskulärer Preis, 1967)
- DES als Standardbehandlung beim Brustkrebs (1977 Tamoxifen)
Ein Molekül, zwei Wege. Das aus dem Brief von 1938 hervorgegangene DES gab in der Krebstherapie ein begrenztes, dosisabhängiges Ansprechen; in der Schwangerschaft fand sich 1953 kein Nutzennachweis, und 1971 wurde es mit einem Tumor in der nächsten Generation in Verbindung gebracht.
Was bleibt heute von dieser Geschichte?
Eine belegte spezielle Verbindung dieser Geschichte zur Türkei konnten wir nicht herstellen; die Schlussfolgerung ist allgemein. Ob eine Mutter in der Schwangerschaft ein Hormon eingenommen hat und in welchen Jahren, ist eine Information, die eine Patientin ihrem Arzt geben kann; wer meint, im Mutterleib DES ausgesetzt gewesen zu sein, sollte das mit ihrem Arzt besprechen. Dieser Text ist kein Rat, sondern eine historische Erinnerung.
ACHTUNDDREISSIG JAHRE
WAS IN DIESEM TEXT GEPRÜFT WURDE UND WAS OFFEN BLEIBT
- Nature-Angabe: Dodds, Goldberg, Lawson und Robinson, Nature 141 (3562), 247-248, Ausgabedatum 5. Februar 1938 (DOI 10.1038/141247b0); der Online-Eintrag der Seite zeigt auch „1. März 1938“, das ein Archivierungsdatum ist. Nur die Zusammenfassung der Einleitung wurde gelesen; die Struktur von DES und Goldbergs Synthese beruhen auf einer Sekundärquelle (Embryo Project). Lawsons Vorname lautet in der Angabe von 1936 „Wilfrid“, im Embryo Project „Wilfred“; die Schreibweise der Angabe wurde verwendet.
- Brief von 1936: Nature 137 (3476), 996, 13. Juni 1936 (DOI 10.1038/137996a0). Nur das Abstract wurde gelesen; der Schluss auf einen „wirksamen Stoff ohne Phenanthren“ beruht auf Titel und Abstract.
- Priorität: Nach dem Brief von Cook und Dodds vom 11. Mai 1935 haben Blum und Bergmann die östrogene Wirkung synthetischer Verbindungen als Erste beobachtet; das widerspricht der Darstellung Friedmanns, mit dem sie stritten. Die Behauptung „erstes synthetisches Östrogen“ wurde deshalb nicht verwendet.
- Dodds: Die Jahre seines Lehrstuhls und seiner Direktion (1924; 1925 und 1927) sowie die Daten von Ritterschlag und Baronetswürde (1954 und 1964; nur 1964) widersprechen sich in den Quellen; sie wurden nicht verwendet.
- Patent und Kosten: DES Action sagt „nie patentiert“; das Embryo Project sagt „konnte nicht patentiert werden, weil in einem mit öffentlichen Mitteln finanzierten Labor hergestellt“; der Grund ist unklar, das Ergebnis dasselbe. Die Zahl 2 Dollar / 300 Dollar pro Gramm steht nur im Embryo Project.
- FDA: Die Zulassung von 1941 beruht auf dem Embryo Project. Die Zeitleiste von DES Action schreibt, der Einsatz in der Schwangerschaft sei 1947 zugelassen worden; dieses Jahr steht nicht auf der Seite des Embryo Project und ließ sich nicht überprüfen. Zum Bulletin vom November 1971 schreibt DES Action, das Mittel sei „nie verboten“ worden, das Embryo Project nennt es „Verbot“; es wurden die Formulierungen „Warnung“ und „kontraindiziert“ verwendet. Ob der Zusammenhang 1970 (Herbst und Scully, sieben Fälle) oder 1971 (acht Fälle) gezeigt wurde, ist in den Quellen durcheinander; beides wurde getrennt gehalten.
- Herbst 1971: NEJM 284:878-881; das Datum 22. April wurde aus der Artikelkennung abgeleitet. Acht Patientinnen, vier Kontrollen je Fall, die Altersangabe und die DES-Vorgeschichte der früheren sieben Mütter stammen aus einer Sekundärzusammenfassung.
- Exponierte: NCI und CDC 5-10 Millionen Menschen; Fink (1978) 2-4 Millionen Frauen. 1 von 1.000 und etwa das 40-Fache stammen von der NCI-Seite.
- Smith und Dieckmann: Die Smith-Studien (1946, 1948, 1949) wurden nicht im Primärartikel gelesen. Dieckmann (AJOG 66:1062-1081, November 1953): 840/806 und die Ergebniszusammenfassung stammen von einer Sekundärseite; die Zahlen der Fehl- und Frühgeburten ließen sich nicht überprüfen.
- Haddow 1944, VACURG, Ellis 2009: BMJ 1944;2(4368):393-398; die Autorenreihenfolge auf dieser Seite ist Paterson, Watkinson, Haddow, Koller. Die Zahlen ein Drittel und 70 Prozent, die VACURG-Befunde sowie die 66 Frauen und etwa 30 Prozent Nutzen der Ellis-Studie stammen aus Sekundärübersichten oder einer Nachrichtenseite; Primärberichte wurden nicht gelesen, und für Ellis sind weder Band noch Seite angegeben.
Die Speiseröhre neu verbinden: Adams, Phemister und die Ösophagektomie
An Tag 107 erzählten wir von der Operation, bei der Graham im Brustkorb eine Lunge entfernte. 1938 versuchten zwei Chirurgen, einen Krebs aus dem unteren Brustteil der Speiseröhre zu entfernen und das verbleibende Stück mit dem Magen zu verbinden. Morgen sehen wir, wie diese Operation in die Akten einging, warum die Behauptung „erste“ sorgfältig gelesen werden muss und was sie kostete.
Anmerkung des Autors: In diesem Text haben wir zwei Verantwortlichkeiten getrennt gehalten. Die erste ist das Hormon selbst: DES' Chemie war 1938 sauber und lehrreich; die Forderung nach einem Steroidgerüst fiel. Die zweite ist die Praxis: Dass ein Mittel ohne Nutzennachweis in der Schwangerschaft jahrelang verschrieben wurde, betrifft die Frage, wie der Erfolg eines Moleküls als ausreichend galt, es überall einzusetzen. Wir konnten aus unseren Quellen nicht ableiten, in welchem Maße Dodds den Einsatz in der Schwangerschaft unterstützte; wir haben kein Urteil über ihn geschrieben.
Quellen und weiterführende Literatur
- Dodds EC, Goldberg L, Lawson W, Robinson R. Oestrogenic activity of certain synthetic compounds. Nature 1938;141(3562):247-248. doi:10.1038/141247b0.
- Dodds EC, Lawson W. Synthetic oestrogenic agents without the phenanthrene nucleus. Nature 1936;137(3476):996. doi:10.1038/137996a0.
- Cook JW, Dodds EC. Chemistry of oestrogenic substances (Antwortbrief). Nature 1935;135(3419):793.
- Paterson E, Watkinson JM, Haddow A, Koller PC. Influence of synthetic oestrogens on advanced malignant disease. Br Med J 1944;2(4368):393-398.
- Dieckmann WJ et al. Does the administration of diethylstilbestrol during pregnancy have therapeutic value? Am J Obstet Gynecol 1953;66(5):1062-1081.
- Herbst AL, Ulfelder H, Poskanzer DC. Adenocarcinoma of the vagina: association of maternal stilbestrol therapy with tumor appearance in young women. N Engl J Med 1971;284:878-881.
- Ellis MJ et al. Lower-dose vs high-dose oral estradiol therapy of hormone receptor-positive, aromatase inhibitor-resistant advanced breast cancer: a phase 2 randomized study. JAMA, 19. August 2009.
- National Cancer Institute. DES fact sheet (cancer.gov).
- Embryo Project Encyclopedia (Arizona State University). Edward Charles Dodds (1899-1973); Diethylstilbestrol (DES) in the US.
- Mukherjee S. Der König aller Krankheiten / The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010. (Allgemeiner Rahmen.)
Dieser Text ist Tag 110 der Serie „365 Tage Krebsgeschichte“. Der am 5. Februar 1938 in Nature veröffentlichte Brief berichtete über die Arbeit, die zu dem als Diethylstilbestrol (DES) bekannten nicht-steroidalen Östrogen führte; der Einsatz des Moleküls in der Krebstherapie und in der Schwangerschaft hatte unterschiedliche Ergebnisse. Der Text ist aus historisch-populärer Sicht verfasst; er enthält keine Diagnose- oder Behandlungsempfehlung, bitte wenden Sie sich für Ihre eigene Gesundheit an Ihren Arzt. Die Angaben beruhen auf Primärartikeln und verlässlichen Sekundärquellen; Details, die nur auf Sekundärquellen beruhen, sind in den Faktencheck-Notizen gekennzeichnet.
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