Istoria chirurgiei cancerului esofagian: esofagectomia lui Adams și Phemister din 1938 și disputa „primului”
În acest articol
Umbra unui hormon sintetic: DES și Edward Charles Dodds în 1938
În ziua 109, o lege de la Washington a făcut din cercetarea cancerului o sarcină națională. De data aceasta ne întoarcem la Londra, la Institutul de Biochimie Courtauld de la Spitalul Middlesex. În ziua 105 o văzuserăm pe Lacassagne producând tumori la șoareci masculi cu estronă și îi rezumasem avertismentul în două cuvinte: doză și întârziere. În 1938, echipa unui biochimist a prezentat o moleculă asemănătoare hormonului natural, dar care nu era un steroid, era ieftină și putea fi luată pe cale orală. Molecula a ajutat unii pacienți cu cancer avansat; în sarcină a fost folosită pe scară largă fără dovezi de beneficiu; iar costul ei a apărut într-o generație ulterioară, la ani distanță.
Era nucleul fenantren indispensabil?
Izolarea estronei de către Doisy și Butenandt în 1929 (ziua 105) ridicase și o întrebare de chimie. Estrona era un steroid; în scheletul ei cu patru inele se afla o structură cu trei inele numită fenantren. Presupunerea plauzibilă a chimiștilor era că activitatea estrogenică depinde de acest schelet. La Londra, Edward Charles Dodds (1899-1973) și echipa sa au pus la încercare această presupunere. Dodds era un biochimist născut la Liverpool și conducea Institutul de Biochimie Courtauld.
Primii pași se aflau încă în interiorul lumii fenantrenului. În 1933-34, compușii sintetici prezentați de Cook, Dodds și colegii lor erau derivați de fenantren sau de 1:2:5:6-dibenzantracen. În mai 1935 lucrarea a devenit o dispută de prioritate. Când E. Friedmann a propus în Nature o regulă generală între structură și activitate, Cook și Dodds au răspuns: au scris că Blum și Bergmann au fost primii care au observat acțiunea estrogenică a compușilor sintetici și că ei înșiși au confirmat-o ulterior; s-au opus și regulii, deoarece unele dioli derivați din dibenzantracen nu aveau activitate, iar altele aveau una foarte mare.
La 13 iunie 1936, Dodds și Wilfrid Lawson au publicat în Nature o scrisoare scurtă intitulată „Synthetic oestrogenic agents without the phenanthrene nucleus”. Am putut ajunge doar la rezumat; acesta spune că compușii activi din lucrările anterioare erau derivați de fenantren sau de dibenzantracen. Concluzia pe care o tragem din titlu este că începea să se arate că activitatea nu depinde de acest nucleu; întrucât nu am citit textul integral, aceasta este o inferență.
O scrisoare cu patru semnături
Doi ani mai târziu, drumul a dus la Oxford: Dodds a lucrat cu Robert Robinson, conducătorul Laboratorului Dyson Perrins. Potrivit Embryo Project, Lawson a scris formula, iar studentul lui Robinson, Leon Goldberg, a sintetizat compusul.
„Oestrogenic activity of certain synthetic compounds”
În numărul din Nature din 5 februarie 1938 (volumul 141, numărul 3562, paginile 247-248) a apărut o scrisoare cu patru semnături: E. C. Dodds, L. Goldberg, W. Lawson și R. Robinson. Într-un rezumat conceptual, autorii descriu că în cele două publicații anterioare studiaseră acțiunea estrogenică a derivaților de difeniletan, că adăugarea unei legături etilenice între atomii de carbon alfa și beta mărea marcat activitatea și că derivații de stilben arătau o activitate remarcabilă. Această linie ducea la compusul pe care sursele secundare îl numesc dietilstilbestrol (DES; în Marea Britanie „stilboestrol”). Nu am verificat fiecare detaliu al scrisorii pe textul integral; informația care leagă structura DES de această scrisoare se sprijină pe surse secundare.
UN ESTROGEN NESTEROIDIAN —
Ce s-a schimbat? S-a văzut că pentru acțiunea estrogenică nu este nevoie de un schelet steroidic și că o moleculă mai simplă poate provoca același răspuns biologic. Astăzi explicăm acest lucru prin potrivirea formei dintre hormon și receptorul său; în 1938 conceptul de receptor nu exista, iar explicația a venit mai târziu.
De ce a contat? DES era activ pe cale orală și costa mult mai puțin de produs decât estrogenii naturali: Embryo Project dă aproximativ 2 dolari pe gram față de aproximativ 300 de dolari (o singură sursă; vezi nota de verificare de mai jos). Un hormon ieftin și ușor de administrat era atractiv deopotrivă pentru medici și producători; această atracție a modelat a doua jumătate a poveștii.
Medicamentul tuturor
Faptul că DES nu a fost brevetat este scris în două surse, dar motivul este povestit diferit. Site-ul DES Action spune că nu a fost brevetat niciodată; Embryo Project scrie că nu a putut fi brevetat deoarece a fost realizat într-un laborator finanțat din bani publici. Nu am putut verifica acest lucru pe un document primar; rezultatul este comun: multe firme farmaceutice au vândut aceeași moleculă sub multe nume de marcă.
În Statele Unite, FDA a aprobat DES în 1941 pentru simptomele menopauzei, suprimarea lactației după naștere, vaginita gonococică și vaginita atrofică (Embryo Project). Cancerul și sarcina nu erau pe această listă. Folosirea în sarcină s-a răspândit din a doua jumătate a anilor 1940; când a fost aprobată oficial această folosire este contradictoriu în surse (vezi nota de verificare), iar povestea este relatată în caseta „cost” de mai jos.
Pot atât retragerea, cât și administrarea unui hormon să facă tumorile să regreseze?
Ideea hormonală în cancerul de sân începuse în ziua 91 cu îndepărtarea ovarelor de către Beatson: retragerea sursei de hormon făcea unele tumori să regreseze. În ziua 105, Lacassagne arătase contrariul: prea mult hormon putea produce tumori la un șoarece sensibil.
În septembrie 1944, British Medical Journal (volumul 2, paginile 393-398) a publicat articolul lui Paterson, Watkinson, Haddow și Koller intitulat „Influence of synthetic oestrogens on advanced malignant disease”. Sintezele ulterioare îi citează pe cei din echipa lui Haddow ca fiind cei care au arătat că, deși se știa că estrogenul stimulează cancerul, o doză mare poate fi utilă împotriva unor cancere de sân, adică cei care au pus în evidență „paradoxul estrogenului”. Potrivit unei sinteze, în seriile cu doze mari din anii 1950, aproximativ o treime dintre femeile aflate după menopauză cu cancer de sân diseminat au răspuns; aceeași sinteză notează și că aproximativ 70 la sută dintre tumori nu răspund.
Ideea a revenit în 2009: Ellis și colegii, în JAMA (19 august 2009), au comparat 6 mg și 30 mg de estradiol la 66 de femei după menopauză cu cancer de sân avansat rezistent la un inhibitor de aromatază; în ambele grupuri s-a raportat un beneficiu clinic de aproximativ 30 la sută. Potrivit unei sinteze, celulele private mult timp de estrogen pot intra în apoptoză (moarte celulară programată) când li se dă estrogen.
În cancerul de prostată, DES împreună cu orhiectomia a fost multă vreme baza terapiei hormonale. În 1967, grupul cooperativ al Administrației Veteranilor din SUA (VACURG) a raportat că 5 mg de DES pe zi au crescut semnificativ pierderea de vieți de cauză cardiovasculară; studiile VACURG ulterioare au raportat că 1 mg pe zi avea o activitate similară cu efecte secundare cardiovasculare mult mai puține. Povestea principală a tratamentului hormonal al prostatei va veni în ziua 112, cu lucrarea lui Huggins din 1941. Potrivit Embryo Project, tamoxifenul a înlocuit DES în cancerul de sân în 1977.
COST: UN HORMON FOLOSIT ÎN SARCINĂ FĂRĂ DOVEZI DE BENEFICIU —
La sfârșitul anilor 1940, Smith și Smith, la Boston, au raportat că DES ar putea reduce avorturile spontane și complicațiile sarcinii (studii din 1946, 1948 și 1949). Acest grup era format din femei cu antecedente de sângerare sau de pierderi repetate de sarcină; mai târziu s-a înțeles că măsurătorile hormonale nu măsurau hormonul vizat. În noiembrie 1953, la Chicago, Dieckmann și colegii au publicat în American Journal of Obstetrics and Gynecology un studiu controlat cu placebo la gravide sănătoase: 840 de femei au primit DES, 806 placebo. DES nu a redus avortul spontan, nașterea prematură sau toxemia gravidică și nici pierderea perinatală de vieți. Cu toate acestea, medicamentul a continuat să fie prescris gravidelor.
La 22 aprilie 1971, Herbst, Ulfelder și Poskanzer au raportat în New England Journal of Medicine (volumul 284, paginile 878-881) adenocarcinomul cu celule clare al vaginului la opt tinere. Șapte dintre ele erau cazuri raportate anterior de Herbst și Scully; pentru fiecare caz au fost alese patru controale. Potrivit unui rezumat secundar, mamele tuturor celor șapte cazuri anterioare luaseră DES în sarcină. Era o tumoră rară. Mamele luaseră hormonul în sarcină; tumorile au apărut când fiicele aveau sfârșitul adolescenței și începutul vârstei de douăzeci de ani, adică la ani după sarcină. Avertismentul lui Lacassagne privind „întârzierea” se arăta acum în generația următoare.
Efectul relativ și cel absolut trebuie spuse împreună. Potrivit NCI, la fiicele expuse la DES în uter această tumoră este de aproximativ 40 de ori mai frecventă decât la cele neexpuse; în termeni absoluți, apare la aproximativ 1 din 1.000 de fiice DES. Aceeași instituție raportează că între 1940 și 1971, în Statele Unite, 5-10 milioane de persoane (femei însărcinate și copiii lor) au fost expuse. Prin buletinul din noiembrie 1971, FDA a avertizat medicii să nu folosească DES la gravide; medicamentul nu a fost niciodată interzis. Creșterea riscului de cancer de sân este neconcordantă între studii.
Ce rămâne
- Cunoașterea că acțiunea estrogenică nu depinde de un schelet steroidic
- „Paradoxul” că un hormon poate atât stimula o tumoră, cât și face unele tumori să regreseze (Haddow 1944, Ellis 2009)
- Principiul unui studiu controlat cu placebo întâi, folosire largă apoi
Ce cade sau a fost depășit
- DES pentru prevenirea avortului spontan în sarcină
- 5 mg de DES pe zi în cancerul de prostată (cost cardiovascular, 1967)
- DES ca tratament standard în cancerul de sân (tamoxifen în 1977)
O moleculă, două drumuri. DES, apărut din scrisoarea din 1938, a dat în tratamentul cancerului un răspuns limitat, dependent de doză; în sarcină nu s-a găsit în 1953 nicio dovadă de beneficiu, iar în 1971 a fost legat de o tumoră în generația următoare.
Ce rămâne astăzi din această poveste?
Nu am putut stabili o legătură specifică verificată între această poveste și Turcia; concluzia este generală. Dacă o mamă a luat sau nu un hormon în sarcină și în ce ani este o informație pe care o pacientă o poate da medicului ei; cine crede că a fost expusă la DES în uter ar trebui să discute cu medicul ei. Acest text nu este un sfat, ci o amintire istorică.
TREIZECI ȘI OPT DE ANI
CE A FOST VERIFICAT ÎN ACEST TEXT ȘI CE RĂMÂNE DESCHIS
- Citarea din Nature: Dodds, Goldberg, Lawson și Robinson, Nature 141 (3562), 247-248, data numărului 5 februarie 1938 (DOI 10.1038/141247b0); înregistrarea online a paginii arată și „1 martie 1938”, care este o dată de arhivare. Doar rezumatul introducerii a fost citit; structura DES și sinteza lui Goldberg se sprijină pe o sursă secundară (Embryo Project). Prenumele lui Lawson este „Wilfrid” în citarea din 1936 și „Wilfred” în Embryo Project; s-a folosit scrierea din citare.
- Scrisoarea din 1936: Nature 137 (3476), 996, 13 iunie 1936 (DOI 10.1038/137996a0). Doar rezumatul a fost citit; concluzia despre o „substanță activă fără fenantren” se sprijină pe titlu și rezumat.
- Prioritate: Potrivit scrisorii lui Cook și Dodds din 11 mai 1935, primii care au observat acțiunea estrogenică a compușilor sintetici sunt Blum și Bergmann; aceasta contrazice relatarea lui Friedmann, cu care se certau. Afirmația „primul estrogen sintetic” nu a fost deci folosită.
- Dodds: anii catedrei și ai direcției sale (1924; 1925 și 1927) și datele acordării titlului de cavaler și baronet (1954 și 1964; doar 1964) se contrazic între surse; nu au fost folosite.
- Brevet și cost: DES Action spune „niciodată brevetat”; Embryo Project spune „nu a putut fi brevetat deoarece a fost realizat într-un laborator finanțat public”; motivul este neclar, rezultatul este același. Cifra de 2 dolari / 300 de dolari pe gram apare doar în Embryo Project.
- FDA: aprobarea din 1941 se sprijină pe Embryo Project. Cronologia DES Action scrie că folosirea în sarcină a fost aprobată în 1947; acest an nu apare pe pagina Embryo Project și nu a putut fi verificat. Pentru buletinul din noiembrie 1971, DES Action scrie că medicamentul „nu a fost niciodată interzis”, iar Embryo Project îl numește „interdicție”; s-au folosit formulările „avertisment” și „contraindicat”. Dacă legătura a fost arătată în 1970 (Herbst și Scully, șapte cazuri) sau în 1971 (opt cazuri) este încurcat în surse; cele două au fost ținute separat.
- Herbst 1971: NEJM 284:878-881; data de 22 aprilie a fost dedusă din identificatorul articolului. Opt paciente, patru controale pe caz, descrierea vârstei și antecedentele de DES ale celor șapte mame anterioare provin dintr-un rezumat secundar.
- Expuși: NCI și CDC 5-10 milioane de persoane; Fink (1978) 2-4 milioane de femei. 1 la 1.000 și de aproximativ 40 de ori provin de pe pagina NCI.
- Smith și Dieckmann: studiile Smith (1946, 1948, 1949) nu au fost citite în articolul primar. Dieckmann (AJOG 66:1062-1081, noiembrie 1953): 840/806 și rezumatul rezultatelor provin dintr-o pagină secundară; numerele avorturilor și nașterilor premature nu au putut fi verificate.
- Haddow 1944, VACURG, Ellis 2009: BMJ 1944;2(4368):393-398; ordinea autorilor de pe acea pagină este Paterson, Watkinson, Haddow, Koller. Cifrele de o treime și 70 la sută, constatările VACURG, precum și cele 66 de femei și aproximativ 30 la sută beneficiu din studiul Ellis au fost luate din sinteze secundare sau dintr-o pagină de știri; rapoartele primare nu au fost citite, iar pentru Ellis nu se dau volumul și pagina.
Reconectarea esofagului: Adams, Phemister și esofagectomia
În ziua 107 am povestit operația în care Graham a îndepărtat un plămân în interiorul toracelui. În 1938, doi chirurgi au încercat să îndepărteze un cancer din partea toracică inferioară a esofagului și să lege bucata rămasă de stomac. Mâine vom vedea cum a intrat această operație în documente, de ce afirmația „primul” trebuie citită cu atenție și ce a costat.
Nota autorului: În acest text am ținut separate două responsabilități. Prima este hormonul însuși: chimia DES din 1938 a fost curată și instructivă; cerința unui schelet steroidic a căzut. A doua este practica: faptul că un medicament fără dovezi de beneficiu în sarcină a fost prescris ani la rând ține de felul în care succesul unei molecule a ajuns să fie socotit suficient pentru a o folosi peste tot. Din sursele noastre nu am putut deduce în ce măsură a sprijinit Dodds folosirea în sarcină; nu am scris niciun verdict despre el.
Surse și lecturi suplimentare
- Dodds EC, Goldberg L, Lawson W, Robinson R. Oestrogenic activity of certain synthetic compounds. Nature 1938;141(3562):247-248. doi:10.1038/141247b0.
- Dodds EC, Lawson W. Synthetic oestrogenic agents without the phenanthrene nucleus. Nature 1936;137(3476):996. doi:10.1038/137996a0.
- Cook JW, Dodds EC. Chemistry of oestrogenic substances (scrisoare de răspuns). Nature 1935;135(3419):793.
- Paterson E, Watkinson JM, Haddow A, Koller PC. Influence of synthetic oestrogens on advanced malignant disease. Br Med J 1944;2(4368):393-398.
- Dieckmann WJ et al. Does the administration of diethylstilbestrol during pregnancy have therapeutic value? Am J Obstet Gynecol 1953;66(5):1062-1081.
- Herbst AL, Ulfelder H, Poskanzer DC. Adenocarcinoma of the vagina: association of maternal stilbestrol therapy with tumor appearance in young women. N Engl J Med 1971;284:878-881.
- Ellis MJ et al. Lower-dose vs high-dose oral estradiol therapy of hormone receptor-positive, aromatase inhibitor-resistant advanced breast cancer: a phase 2 randomized study. JAMA, 19 august 2009.
- National Cancer Institute. DES fact sheet (cancer.gov).
- Embryo Project Encyclopedia (Arizona State University). Edward Charles Dodds (1899-1973); Diethylstilbestrol (DES) in the US.
- Mukherjee S. Împăratul tuturor bolilor / The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010. (Cadru general.)
Acest text este ziua 110 din seria „365 de zile de istorie a cancerului”. Scrisoarea publicată în Nature la 5 februarie 1938 a raportat lucrarea care ducea la estrogenul nesteroidian cunoscut ca dietilstilbestrol (DES); folosirea moleculei în tratamentul cancerului și în sarcină a dat rezultate diferite. Textul este pregătit dintr-o perspectivă istorico-populară; nu conține recomandări de diagnostic sau tratament, pentru propria sănătate consultați-vă medicul. Informațiile se sprijină pe articole primare și surse secundare de încredere; detaliile care se sprijină doar pe surse secundare sunt marcate în notele de verificare a faptelor.
Ți-a fost util acest articol?
Feedbackul tău ne ajută să îmbunătățim conținutul.
