DES Nedir? 1938'de Dodds’un Sentetik Östrojeni: Kanser Tedavisi, Gebelikte Kullanım ve 1971 Uyarısı
Bu Makalede
Sentetik Hormonun Gölgesi: 1938'de DES ve Edward Charles Dodds
109. günde Washington'da bir yasa, kanser araştırmasını ulusal bir görev saydı. Bu kez Londra'ya, Middlesex Hastanesi'ndeki Courtauld Biyokimya Enstitüsü'ne dönüyoruz. 105. günde Lacassagne'ın erkek farelerde östronla tümör ürettiğini görmüş, uyarısını iki sözcüğe indirmiştik: doz ve gecikme. 1938'de bir biyokimyacının ekibi, doğal hormona benzeyen ama steroid olmayan, ucuz ve ağızdan alınabilen bir molekül tanıttı. Bu molekül ileri kanserde bazı hastalara yarar sağladı, gebelikte ise yarar kanıtı olmadan yaygın biçimde kullanıldı; bedeli bir sonraki kuşakta, yıllar sonra ortaya çıktı.
Fenantren çekirdeği şart mıydı?
1929'da Doisy ve Butenandt'ın östronu ayrıştırması (105. gün) bir kimya sorusu da doğurmuştu. Östron bir steroiddi; dört halkalı iskeletinin içinde fenantren denen üç halkalı bir yapı taşıyordu. Kimyacıların akla yatkın varsayımı, östrojenik etkinin bu iskelete bağlı olduğuydu. Londra'da Edward Charles Dodds (1899-1973) ve ekibi bu varsayımı sınadı. Dodds, Liverpool doğumlu bir biyokimyacıydı ve Courtauld Biyokimya Enstitüsü'nü yönetiyordu.
İlk adımlar yine fenantren dünyasının içindeydi. 1933-34 yıllarında Cook, Dodds ve arkadaşlarının tanıttığı sentetik bileşikler fenantren ya da 1:2:5:6-dibenzantrasen türevleriydi. Mayıs 1935'te bu iş bir öncelik tartışmasına döndü. E. Friedmann Nature'da yapı ile etki arasında genel bir kural önerince Cook ve Dodds yanıt verdi: sentetik bileşiklerin östrojenik etkisini ilk gözleyenin Blum ve Bergmann olduğunu, kendilerinin sonradan doğruladığını yazdılar; kurala da itiraz ettiler, çünkü dibenzantrasen türevi bazı diollerde etki yoktu, bazılarında çok yüksekti.
13 Haziran 1936'da Dodds ve Wilfrid Lawson, Nature'da "Fenantren çekirdeği taşımayan sentetik östrojenik ajanlar" başlıklı kısa bir mektup yayımladı. Yalnızca özetine ulaşabildik; özet, önceki etkin bileşiklerin fenantren ya da dibenzantrasen türevi olduğunu söylüyor. Başlıktan çıkardığımız sonuç, etkinin bu çekirdeğe bağlı olmadığının gösterilmeye başlandığıdır; tam metni okumadığımız için bu bir çıkarımdır.
Dört imzalı bir mektup
İki yıl sonra yol Oxford'a uzandı: Dodds, Dyson Perrins Laboratuvarı'nın başındaki Robert Robinson'la çalıştı. Embryo Project'e göre Lawson formülü yazdı, Robinson'ın öğrencisi Leon Goldberg bileşiği sentezledi.
"Bazı sentetik bileşiklerin östrojenik etkinliği"
Nature'ın 5 Şubat 1938 tarihli sayısında (cilt 141, sayı 3562, sayfa 247-248) dört imzalı bir mektup çıktı: E. C. Dodds, L. Goldberg, W. Lawson ve R. Robinson. Kavramsal özetiyle yazarlar, daha önceki iki yayınlarında difeniletan türevlerinin östrojenik etkisini incelediklerini, alfa ve beta karbon atomları arasına bir etilen bağı eklenmesinin etkiyi belirgin biçimde artırdığını ve stilben türevlerinin dikkat çekici bir etkinlik gösterdiğini anlatıyor. Bu çizgi, ikincil kaynakların dietilstilbestrol (DES; İngiltere'de "stilboestrol") diye andığı bileşiğe varıyordu. Mektuptaki ayrıntıların tamamını tam metinden doğrulamadık; DES'in yapısını bu mektuba bağlayan bilgi ikincil kaynaklara dayanır.
STEROİD OLMAYAN ÖSTROJEN —
Ne değişti? Östrojenik etki için steroid iskeletin gerekmediği, daha basit bir molekülün aynı biyolojik cevabı verebildiği görüldü. Bugün bunu hormon ile reseptörünün şekil uyumuyla açıklıyoruz; 1938'de reseptör kavramı yoktu, bu açıklama sonradan geldi.
Neden önemliydi? DES ağızdan etkiliydi ve üretimi doğal östrojenlerden çok daha ucuzdu: Embryo Project, gram başına yaklaşık 2 dolara karşı yaklaşık 300 dolar rakamını verir (tek kaynak, aşağıdaki fact-check notuna bakın). Ucuz ve kolay uygulanan bir hormon hekimler ve üreticiler için çekiciydi; bu çekicilik hikâyenin ikinci yarısını belirledi.
Herkesin ilacı
DES'in patentlenmediği iki kaynakta da yazılıdır, ama nedeni farklı anlatılır. DES Action sitesi onun hiçbir zaman patentlenmediğini söyler; Embryo Project ise kamu parasıyla desteklenen bir laboratuvarda üretildiği için patentlenemediğini yazar. Birincil belgeyle doğrulayamadık; sonuç ortaktır: çok sayıda ilaç firması aynı molekülü, çok sayıda marka adıyla sattı.
ABD'de FDA 1941'de DES'i menopoz belirtileri, doğum sonrası süt baskılama, gonore kökenli vajinit ve atrofik vajinit için onayladı (Embryo Project). Bu listede kanser ve gebelik yoktu. Gebelikte kullanım ise 1940'ların ikinci yarısından itibaren yaygınlaştı; bu kullanımın ne zaman resmen onaylandığı kaynaklarda çelişiyor (fact-check notuna bakın) ve öykü aşağıdaki "bedel" kutusunda anlatılıyor.
Hormonu çekmek de vermek de tümörü gerileterek etkileyebilir mi?
Meme kanserinde hormon fikri 91. günde Beatson'ın yumurtalık çıkarımıyla başlamıştı: hormon kaynağını çekmek bazı tümörleri geriletiyordu. 105. günde Lacassagne bunun tersini göstermişti: fazla hormon, hassas farede tümör üretebiliyordu.
Eylül 1944'te British Medical Journal'da (cilt 2, sayfa 393-398) Paterson, Watkinson, Haddow ve Koller'in "Sentetik östrojenlerin ileri kötü huylu hastalık üzerindeki etkisi" başlıklı makalesi çıktı. Sonraki derlemeler Haddow'un ekibini, östrojenin kanseri uyardığı bilinmesine karşın yüksek dozunun bazı meme kanserlerine karşı yararlı olabileceğini gösterenler, yani "östrojen paradoksu"nu ortaya koyanlar olarak anar. Bir derlemeye göre 1950'lerdeki yüksek doz serilerinde menopoz sonrası yayılmış meme kanserli kadınların yaklaşık üçte birinde yanıt görülmüştü; aynı derleme, tümörlerin yaklaşık yüzde 70'inin yanıt vermediğini de belirtir.
Fikir 2009'da geri döndü: Ellis ve arkadaşları JAMA'da (19 Ağustos 2009), aromataz inhibitörüne dirençli ileri meme kanseri olan 66 menopoz sonrası kadında 6 mg ve 30 mg estradiolü karşılaştırdı; iki grupta da yaklaşık yüzde 30 klinik yarar bildirildi. Bir derlemeye göre, uzun süre östrojenden yoksun kalmış hücreler östrojenle apoptoza (programlı hücre ölümü) gidebiliyor.
Prostat kanserinde DES, orşiektomiyle birlikte uzun süre hormon tedavisinin temeliydi. ABD Gaziler İdaresi'nin işbirlikli çalışma grubu (VACURG) 1967'de günde 5 mg DES'in kalp-damar kaynaklı yaşam kaybını anlamlı biçimde artırdığını bildirdi; sonraki VACURG çalışmaları günde 1 mg'ın benzer etkinlikte, kalp-damar yan etkilerinin ise belirgin biçimde az olduğunu bildirdi. Prostatın hormonal tedavisinin asıl öyküsü, Huggins'in 1941 çalışmasıyla 112. günde gelecek. Embryo Project'e göre meme kanserinde DES'in yerini 1977'de tamoksifen aldı.
BEDEL: GEBELİKTE YARAR KANITI OLMADAN KULLANILAN HORMON —
1940'ların sonunda Boston'daki Smith ve Smith, düşük ve gebelik komplikasyonlarını DES'in azaltabileceğini bildirdi (1946, 1948 ve 1949 tarihli çalışmalar). Bu grup kanama öyküsü olan ya da tekrarlayan gebelik kaybı yaşamış kadınlardan oluşuyordu; sonradan hormon ölçümlerinin amaçlanan hormonu ölçmediği anlaşıldı. Kasım 1953'te Chicago'da Dieckmann ve arkadaşları American Journal of Obstetrics and Gynecology'de sağlıklı gebelerde plasebo kontrollü bir çalışma yayımladı: 840 kadın DES, 806 kadın plasebo aldı. DES; düşüğü, erken doğumu ve gebelik toksemisini azaltmadı, perinatal yaşam kaybını da azaltmadı. Buna rağmen ilaç gebelere yazılmaya devam etti.
22 Nisan 1971'de Herbst, Ulfelder ve Poskanzer New England Journal of Medicine'de (cilt 284, sayfa 878-881) sekiz genç kadında berrak hücreli vajen adenokarsinomu bildirdi. Bunların yedisi, Herbst ve Scully'nin daha önce bildirdiği olgulardı; her olguya dört kontrol seçilmişti. Bir ikincil özete göre önceki yedi olgunun annelerinin tamamı gebelikte DES kullanmıştı. Bu nadir bir tümördü. Anneler hormonu gebelikte almıştı; tümörler kızlar geç ergenlik ve yirmili yaşların başındayken, yani gebelikten yıllar sonra ortaya çıktı. Lacassagne'ın "gecikme" uyarısı, bu kez bir sonraki kuşakta kendini gösterdi.
Göreli ve mutlak etkiyi birlikte söylemek gerekir. NCI'a göre rahimde DES'e maruz kalan kızlarda bu tümör, maruz kalmayanlara göre yaklaşık 40 kat daha sık görülür; mutlak olarak ise yaklaşık 1.000 DES kızından birinde gelişir. Aynı kurum, ABD'de 1940-1971 arasında 5-10 milyon kişinin (hamile kadınlar ve çocukları) maruz kaldığını bildirir. FDA, Kasım 1971 tarihli bülteniyle hekimleri DES'in gebelerde kullanılmaması konusunda uyardı; ilaç hiçbir zaman yasaklanmadı. Meme kanseri riskindeki artış çalışmalar arasında tutarsızdır.
Kalan
- Östrojenik etkinin steroid iskelete bağlı olmadığı bilgisi
- Hormonun hem tümörü uyarabildiği hem bazı tümörleri geriletebildiği "paradoks" (Haddow 1944, Ellis 2009)
- Önce plasebo kontrollü çalışma, sonra yaygın kullanım ilkesi
Düşen ya da aşılan
- Gebelikte düşüğü önlemek için DES
- Prostatta günde 5 mg DES (kalp-damar bedeli, 1967)
- Meme kanserinde DES'in standart tedavi olması (1977'de tamoksifen)
Bir molekül, iki yol. 1938 mektubundan çıkan DES kanser tedavisinde dozu belirleyici, sınırlı bir yanıt verdi; gebelikte ise 1953'te yarar kanıtı bulunmadı ve 1971'de sonraki kuşakta bir tümörle ilişkilendirildi.
Bu hikâyeden bugün ne kalıyor?
Bu hikâyenin Türkiye ile doğrulanmış özel bir bağlantısını kuramadık; çıkarım genel. Annenin gebelikte hormon kullanıp kullanmadığı ve hangi yıllarda olduğu, hastanın hekimine anlatabileceği bir bilgidir; DES'e rahimde maruz kalmış olabileceğini düşünen biri bunu hekimiyle konuşmalıdır. Bu yazı tavsiye değil, tarihî bir hatırlatmadır.
OTUZ SEKİZ YIL
BU YAZIDA DOĞRULANAN VE AÇIK KALAN NOKTALAR
- Nature künyesi: Dodds, Goldberg, Lawson ve Robinson, Nature 141 (3562), 247-248, sayı tarihi 5 Şubat 1938 (DOI 10.1038/141247b0); sayfa çevrimiçi kaydı "1 Mart 1938" olarak da gösterir, bu arşivleme tarihidir. Yalnızca girişin özeti okundu; DES'in yapısı ve Goldberg'in sentezi ikincil kaynağa (Embryo Project) dayanır. Lawson'ın adı 1936 künyesinde "Wilfrid", Embryo Project'te "Wilfred" yazılıdır; künyedeki yazım kullanıldı.
- 1936 mektubu: Nature 137 (3476), 996, 13 Haziran 1936 (DOI 10.1038/137996a0). Yalnızca özet okundu; "fenantrensiz etkin madde" çıkarımı başlığa ve özete dayanır.
- Öncelik: Cook ve Dodds'un 11 Mayıs 1935 mektubuna göre sentetik bileşiklerin östrojenik etkisini ilk gözleyen Blum ve Bergmann'dır; bu, tartıştıkları Friedmann'ın anlatımıyla çelişir. "İlk sentetik östrojen" iddiası bu yüzden yazıya alınmadı.
- Dodds: kürsü ve müdürlük yılları (1924; 1925 ve 1927) ile şövalyelik ve baronetlik tarihleri (1954 ve 1964; yalnızca 1964) kaynaklarda çatışır; yazıya alınmadı.
- Patent ve maliyet: DES Action "hiç patentlenmedi", Embryo Project "kamu parasıyla finanse edilen laboratuvarda üretildiği için patentlenemedi" der; neden belirsiz, sonuç aynıdır. Gram başına 2 dolar / 300 dolar rakamı yalnızca Embryo Project'te geçer.
- FDA: 1941 onayı Embryo Project'e dayanır. DES Action zaman çizelgesi gebelikte kullanımın 1947'de onaylandığını yazar; Embryo Project sayfasında bu yıl yoktur, doğrulanamadı. Kasım 1971 bülteni için DES Action ilacın "hiç yasaklanmadığını", Embryo Project "yasak" olduğunu yazar; "uyarı" ve "kontrendike" ifadesi kullanıldı. Bağlantının 1970'te (Herbst ve Scully, yedi olgu) mi 1971'de (sekiz olgu) gösterildiği kaynaklarda karışıktır; ikisi ayrı tutuldu.
- Herbst 1971: NEJM 284:878-881; 22 Nisan tarihi makale tanımlayıcısından çıkarıldı. Sekiz hasta, kontrol başına dört, yaş ifadesi ve önceki yedi annenin DES öyküsü ikincil bir özetten alındı.
- Maruz kalanlar: NCI ve CDC 5-10 milyon kişi; Fink (1978) 2-4 milyon kadın. 1/1.000 ve yaklaşık 40 kat NCI sayfasındandır.
- Smith ve Dieckmann: Smith çalışmaları (1946, 1948, 1949) birincil makaleden okunmadı. Dieckmann (AJOG 66:1062-1081, Kasım 1953): 840/806 ve sonuç özeti ikincil sayfadandır; düşük ve erken doğum sayıları doğrulanamadı.
- Haddow 1944, VACURG, Ellis 2009: BMJ 1944;2(4368):393-398; sayfadaki yazar sırası Paterson, Watkinson, Haddow, Koller'dir. Üçte bir ve yüzde 70 rakamları, VACURG bulguları ve Ellis çalışmasındaki 66 kadın ve yaklaşık yüzde 30 yarar ikincil derlemelerden ya da haber sayfasından alınmıştır; birincil raporlar okunmadı, Ellis için cilt ve sayfa verilmedi.
Yemek Borusunu Yeniden Bağlamak: Adams, Phemister ve Özofajektomi
107. günde Graham'ın göğüs kafesinde bir akciğeri çıkardığı ameliyatı anlatmıştık. 1938'de iki cerrah, yemek borusunun göğüs içindeki alt kısmında bir kanseri çıkarıp kalan parçayı mideye bağlamaya çalıştı. Yarın bu ameliyatın nasıl kayda geçtiğini, "ilk" iddiasının neden dikkatle okunması gerektiğini ve bedelini göreceğiz.
Yazarın notu: Bu yazıda iki sorumluluğu ayrı tuttuk. Birincisi hormonun kendisi: DES'in 1938'deki kimyası temiz ve öğreticiydi; steroid iskelet şartı yıkıldı. İkincisi uygulama: gebelikte yarar kanıtı olmayan bir ilacın yıllarca yazılması, bir molekülün başarısının onu her yerde kullanmak için yeterli sayılmasıyla ilgilidir. Dodds'un gebelikte kullanımı ne ölçüde desteklediğini kaynaklarımızdan çıkaramadık; ona yönelik yargı yazmadık.
Kaynaklar ve İleri Okuma
- Dodds EC, Goldberg L, Lawson W, Robinson R. Oestrogenic activity of certain synthetic compounds. Nature 1938;141(3562):247-248. doi:10.1038/141247b0.
- Dodds EC, Lawson W. Synthetic oestrogenic agents without the phenanthrene nucleus. Nature 1936;137(3476):996. doi:10.1038/137996a0.
- Cook JW, Dodds EC. Chemistry of oestrogenic substances (yanıt mektubu). Nature 1935;135(3419):793.
- Paterson E, Watkinson JM, Haddow A, Koller PC. Influence of synthetic oestrogens on advanced malignant disease. Br Med J 1944;2(4368):393-398.
- Dieckmann WJ ve ark. Does the administration of diethylstilbestrol during pregnancy have therapeutic value? Am J Obstet Gynecol 1953;66(5):1062-1081.
- Herbst AL, Ulfelder H, Poskanzer DC. Adenocarcinoma of the vagina: association of maternal stilbestrol therapy with tumor appearance in young women. N Engl J Med 1971;284:878-881.
- Ellis MJ ve ark. Lower-dose vs high-dose oral estradiol therapy of hormone receptor-positive, aromatase inhibitor-resistant advanced breast cancer: a phase 2 randomized study. JAMA, 19 Ağustos 2009.
- National Cancer Institute. DES fact sheet (cancer.gov).
- Embryo Project Encyclopedia (Arizona State University). Edward Charles Dodds (1899-1973); Diethylstilbestrol (DES) in the US.
- Mukherjee S. İmparatorluğun Kralı / The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010. (Genel çerçeve.)
Bu yazı "365 Günde Kanser Tarihi" serisinin 110. günüdür. 5 Şubat 1938'de Nature'da yayımlanan mektup, dietilstilbestrol (DES) diye bilinen steroid olmayan östrojene varan çalışmayı bildirdi; molekülün kanser tedavisindeki ve gebelikteki kullanımı farklı sonuçlar verdi. Metin tarihî-popüler bir bakışla hazırlanmıştır; tanı veya tedavi önerisi içermez, kendi sağlığınız için hekiminize danışın. Bilgiler birincil makalelere ve güvenilir ikincil kaynaklara dayanır; yalnızca ikincil kaynaklara dayanan ayrıntılar fact-check notlarında belirtilmiştir.
Bu yazı size yardımcı oldu mu?
Geri bildiriminiz içeriklerimizi geliştirmemize yardımcı olur.
