История хирургии рака пищевода: эзофагэктомия Adams и Phemister 1938 года и спор о «первом»
В этой статье
Тень синтетического гормона: ДЭС и Эдвард Чарльз Додс в 1938 году
В 109-й день закон в Вашингтоне сделал исследование рака национальной задачей. На этот раз мы возвращаемся в Лондон, в Биохимический институт Куртольда при больнице Мидлсекс. В 105-й день мы видели, как Лакассань получал опухоли у самцов мышей с помощью эстрона, и свели его предостережение к двум словам: доза и задержка. В 1938 году команда одного биохимика представила молекулу, похожую на природный гормон, но не являющуюся стероидом, дешёвую и пригодную для приёма внутрь. Молекула помогла некоторым пациентам с распространённым раком; при беременности её широко применяли без доказательств пользы; а цена проявилась в следующем поколении, спустя годы.
Было ли фенантреновое ядро обязательным?
Выделение эстрона Дойзи и Бутенандтом в 1929 году (105-й день) породило и вопрос химии. Эстрон был стероидом; внутри его четырёхкольцевого каркаса находилась трёхкольцевая структура, называемая фенантреном. Правдоподобное допущение химиков состояло в том, что эстрогенная активность зависит от этого каркаса. В Лондоне Эдвард Чарльз Додс (1899-1973) и его команда проверили это допущение. Додс был биохимиком, родившимся в Ливерпуле, и возглавлял Биохимический институт Куртольда.
Первые шаги ещё лежали внутри мира фенантрена. В 1933-34 годах синтетические соединения, представленные Куком, Доддсом и коллегами, были производными фенантрена или 1:2:5:6-дибензантрацена. В мае 1935 года работа превратилась в спор о приоритете. Когда Э. Фридман предложил в Nature общее правило между структурой и активностью, Кук и Додс ответили: они написали, что эстрогенное действие синтетических соединений первыми наблюдали Блюм и Бергман, а они сами позже его подтвердили; правилу они тоже возразили, потому что одни диолы, производные дибензантрацена, были неактивны, а другие обладали очень высокой активностью.
13 июня 1936 года Додс и Уилфрид Лоусон опубликовали в Nature короткое письмо «Синтетические эстрогенные агенты без фенантренового ядра». Нам удалось получить только аннотацию; она сообщает, что активными соединениями прежних работ были производные фенантрена или дибензантрацена. Вывод, который мы делаем из заголовка: начинало показываться, что активность не зависит от этого ядра; поскольку полный текст мы не читали, это умозаключение.
Письмо с четырьмя подписями
Два года спустя путь привёл в Оксфорд: Додс работал с Робертом Робинсоном, главой лаборатории Дайсона Перрина. По данным Embryo Project, Лоусон написал формулу, а студент Робинсона Леон Голдберг синтезировал соединение.
«Эстрогенная активность некоторых синтетических соединений»
В номере Nature от 5 февраля 1938 года (том 141, выпуск 3562, страницы 247-248) вышло письмо с четырьмя подписями: Э. К. Додс, Л. Голдберг, У. Лоусон и Р. Робинсон. В концептуальном пересказе авторы описывают, что в двух прежних публикациях они изучали эстрогенное действие производных дифенилэтана, что добавление этиленовой связи между альфа- и бета-атомами углерода заметно усиливало активность и что производные стильбена проявляли примечательную активность. Эта линия вела к соединению, которое вторичные источники называют диэтилстильбэстролом (ДЭС; в Британии «стильбэстрол»). Не каждую подробность письма мы проверили по полному тексту; сведения, связывающие структуру ДЭС с этим письмом, опираются на вторичные источники.
НЕСТЕРОИДНЫЙ ЭСТРОГЕН —
Что изменилось? Стало видно, что для эстрогенного действия стероидный каркас не нужен и что более простая молекула может вызывать тот же биологический ответ. Сегодня мы объясняем это соответствием формы между гормоном и его рецептором; в 1938 году понятия рецептора не было, объяснение пришло позже.
Почему это было важно? ДЭС действовал при приёме внутрь, а производство его стоило намного дешевле природных эстрогенов: Embryo Project называет около 2 долларов за грамм против примерно 300 долларов (единственный источник; см. примечание по проверке фактов ниже). Дешёвый и простой в применении гормон привлекал и врачей, и производителей; эта привлекательность определила вторую половину истории.
Лекарство для всех
О том, что ДЭС не был запатентован, написано в двух источниках, но причина излагается по-разному. Сайт DES Action сообщает, что он никогда не патентовался; Embryo Project пишет, что запатентовать его не смогли, поскольку он создан в лаборатории, финансируемой из общественных средств. Проверить это по первичному документу мы не смогли; итог общий: многие фармацевтические компании продавали одну и ту же молекулу под многими торговыми названиями.
В США FDA одобрило ДЭС в 1941 году при симптомах менопаузы, для подавления послеродовой лактации, при гонорейном и атрофическом вагините (Embryo Project). Рака и беременности в этом списке не было. Применение при беременности распространилось со второй половины 1940-х годов; когда именно оно было официально одобрено, источники противоречат друг другу (см. примечание по проверке фактов), а история рассказана во врезке «цена» ниже.
Может ли и отнятие, и введение гормона приводить к регрессу опухоли?
Гормональная идея при раке молочной железы началась в 91-й день с удаления яичников Битсоном: лишение источника гормона приводило к регрессу некоторых опухолей. В 105-й день Лакассань показал обратное: избыток гормона мог вызывать опухоли у чувствительной мыши.
В сентябре 1944 года в British Medical Journal (том 2, страницы 393-398) вышла статья Патерсон, Уоткинсон, Хэддоу и Коллера «Влияние синтетических эстрогенов на распространённое злокачественное заболевание». Последующие обзоры называют команду Хэддоу теми, кто показал, что, хотя эстроген известен как стимулятор рака, его высокая доза может быть полезной против некоторых раков молочной железы, то есть теми, кто выявил «эстрогеновый парадокс». По одному из обзоров, в сериях с высокими дозами 1950-х годов около трети женщин после менопаузы с распространённым раком молочной железы отвечали на лечение; тот же обзор отмечает и то, что примерно 70 процентов опухолей не отвечают.
Идея вернулась в 2009 году: Эллис и коллеги в JAMA (19 августа 2009 года) сравнили 6 мг и 30 мг эстрадиола у 66 женщин после менопаузы с распространённым раком молочной железы, устойчивым к ингибитору ароматазы; в обеих группах сообщалось о клинической пользе около 30 процентов. По одному из обзоров, клетки, долго лишённые эстрогена, при введении эстрогена могут вступать в апоптоз (программируемая клеточная смерть).
При раке предстательной железы ДЭС вместе с орхиэктомией долгое время был основой гормональной терапии. В 1967 году кооперативная группа Управления по делам ветеранов США (VACURG) сообщила, что 5 мг ДЭС в день значимо увеличивали потерю жизни по сердечно-сосудистым причинам; последующие исследования VACURG сообщали, что 1 мг в день имел сходную активность при заметно меньшем числе сердечно-сосудистых побочных эффектов. Главная история гормонального лечения предстательной железы придёт в 112-й день, с работой Хаггинса 1941 года. По данным Embryo Project, при раке молочной железы ДЭС в 1977 году заменил тамоксифен.
ЦЕНА: ГОРМОН, ПРИМЕНЯВШИЙСЯ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ БЕЗ ДОКАЗАТЕЛЬСТВ ПОЛЬЗЫ —
В конце 1940-х годов Смит и Смит в Бостоне сообщили, что ДЭС может снижать число выкидышей и осложнений беременности (исследования 1946, 1948 и 1949 годов). Эта группа состояла из женщин с кровотечениями в анамнезе или повторными потерями беременности; позже стало понятно, что гормональные измерения не измеряли намеченный гормон. В ноябре 1953 года в Чикаго Дикман и коллеги опубликовали в American Journal of Obstetrics and Gynecology плацебо-контролируемое исследование у здоровых беременных: 840 женщин получали ДЭС, 806 плацебо. ДЭС не снижал число выкидышей, преждевременных родов и токсикоза беременности, не снижал и перинатальную потерю жизней. Тем не менее препарат продолжали назначать беременным.
22 апреля 1971 года Гербст, Ульфелдер и Поскансер в New England Journal of Medicine (том 284, страницы 878-881) сообщили о светлоклеточной аденокарциноме влагалища у восьми молодых женщин. Семь из них были случаями, о которых ранее сообщали Гербст и Скалли; на каждый случай подбирали четыре контроля. По вторичному обзору, матери всех семи прежних случаев принимали ДЭС во время беременности. Это была редкая опухоль. Матери принимали гормон во время беременности; опухоли появились, когда дочерям было от позднего подросткового возраста до начала третьего десятка, то есть спустя годы после беременности. Предостережение Лакассаня о «задержке» теперь проявилось в следующем поколении.
Относительный и абсолютный эффект нужно называть вместе. По данным NCI, у дочерей, подвергшихся воздействию ДЭС в утробе, эта опухоль встречается примерно в 40 раз чаще, чем у не подвергавшихся; в абсолютных цифрах она развивается примерно у 1 из 1000 «дочерей ДЭС». То же учреждение сообщает, что в 1940-1971 годах в США воздействию подверглись 5-10 миллионов человек (беременные женщины и их дети). Бюллетенем от ноября 1971 года FDA предупредило врачей не применять ДЭС у беременных; препарат никогда не был запрещён. Рост риска рака молочной железы в разных исследованиях непоследователен.
Что остаётся
- Знание, что эстрогенное действие не зависит от стероидного каркаса
- «Парадокс»: гормон может и стимулировать опухоль, и вызывать регресс некоторых опухолей (Хэддоу 1944, Эллис 2009)
- Принцип: сначала плацебо-контролируемое исследование, потом широкое применение
Что отпало или было преодолено
- ДЭС для предотвращения выкидыша при беременности
- 5 мг ДЭС в день при раке предстательной железы (сердечно-сосудистая цена, 1967)
- ДЭС как стандартное лечение рака молочной железы (в 1977 году тамоксифен)
Одна молекула, два пути. ДЭС, возникший из письма 1938 года, дал при лечении рака ограниченный, зависящий от дозы ответ; при беременности в 1953 году доказательств пользы не нашли, а в 1971 году его связали с опухолью в следующем поколении.
Что от этой истории остаётся сегодня?
Проверенной особой связи этой истории с Турцией мы установить не смогли; вывод общий. Принимала ли мать гормон во время беременности и в какие годы — это сведения, которые пациентка может сообщить врачу; тот, кто думает, что мог подвергнуться воздействию ДЭС в утробе, должен обсудить это со своим врачом. Этот текст не совет, а историческое напоминание.
ТРИДЦАТЬ ВОСЕМЬ ЛЕТ
ЧТО В ЭТОМ ТЕКСТЕ ПРОВЕРЕНО И ЧТО ОСТАЁТСЯ ОТКРЫТЫМ
- Ссылка на Nature: Додс, Голдберг, Лоусон и Робинсон, Nature 141 (3562), 247-248, дата выпуска 5 февраля 1938 года (DOI 10.1038/141247b0); онлайн-запись страницы показывает также «1 марта 1938», это дата архивирования. Прочитана только аннотация введения; структура ДЭС и синтез Голдберга опираются на вторичный источник (Embryo Project). Имя Лоусона в ссылке 1936 года — «Wilfrid», в Embryo Project — «Wilfred»; использовано написание из ссылки.
- Письмо 1936 года: Nature 137 (3476), 996, 13 июня 1936 года (DOI 10.1038/137996a0). Прочитана только аннотация; вывод об «активном веществе без фенантрена» опирается на заголовок и аннотацию.
- Приоритет: По письму Кука и Додса от 11 мая 1935 года, первыми эстрогенное действие синтетических соединений наблюдали Блюм и Бергман; это расходится с изложением Фридмана, с которым они спорили. Поэтому утверждение «первый синтетический эстроген» не использовано.
- Додс: годы его кафедры и директорства (1924; 1925 и 1927), а также даты посвящения в рыцари и баронеты (1954 и 1964; только 1964) в источниках противоречат друг другу; они не использованы.
- Патент и стоимость: DES Action пишет «никогда не патентовался», Embryo Project — «не мог быть запатентован, так как создан в лаборатории с государственным финансированием»; причина неясна, итог тот же. Цифра 2 доллара / 300 долларов за грамм встречается только в Embryo Project.
- FDA: одобрение 1941 года опирается на Embryo Project. Хронология DES Action пишет, что применение при беременности одобрено в 1947 году; на странице Embryo Project этого года нет, подтвердить не удалось. Про бюллетень ноября 1971 года DES Action пишет, что препарат «никогда не запрещали», а Embryo Project называет это «запретом»; использованы формулировки «предупреждение» и «противопоказан». Показана ли связь в 1970 году (Гербст и Скалли, семь случаев) или в 1971 (восемь случаев), в источниках перепутано; эти два события разведены.
- Гербст 1971: NEJM 284:878-881; дата 22 апреля выведена из идентификатора статьи. Восемь пациенток, по четыре контроля на случай, описание возраста и анамнез ДЭС у матерей прежних семи случаев взяты из вторичного обзора.
- Подвергшиеся воздействию: NCI и CDC — 5-10 миллионов человек; оценка Финка (1978) — 2-4 миллиона женщин. 1 из 1000 и примерно 40-кратный риск — со страницы NCI.
- Смит и Дикман: исследования Смита (1946, 1948, 1949) в первичной статье не читались. Дикман (AJOG 66:1062-1081, ноябрь 1953): 840/806 и краткое изложение результатов взяты со вторичной страницы; числа выкидышей и преждевременных родов подтвердить не удалось.
- Хэддоу 1944, VACURG, Эллис 2009: BMJ 1944;2(4368):393-398; порядок авторов на той странице — Paterson, Watkinson, Haddow, Koller. Цифры «треть» и 70 процентов, данные VACURG, а также 66 женщин и около 30 процентов пользы в исследовании Эллиса взяты из вторичных обзоров или новостной страницы; первичные отчёты не читались, для Эллиса том и страницы не указаны.
Заново соединить пищевод: Адамс, Фемистер и эзофагэктомия
В 107-й день мы рассказали об операции, при которой Грэм удалил лёгкое внутри грудной клетки. В 1938 году два хирурга попытались удалить рак из нижней грудной части пищевода и соединить оставшийся отрезок с желудком. Завтра мы увидим, как эта операция вошла в записи, почему утверждение «первая» нужно читать внимательно и чего она стоила.
Заметка автора: В этом тексте мы разделили две ответственности. Первая — сам гормон: химия ДЭС в 1938 году была чистой и поучительной; требование стероидного каркаса пало. Вторая — практика: то, что препарат без доказательств пользы при беременности годами назначали, касается того, как успех молекулы стали считать достаточным для её применения повсюду. Из наших источников мы не смогли вывести, в какой мере Додс поддерживал применение при беременности; суждения о нём мы не писали.
Источники и дополнительное чтение
- Dodds EC, Goldberg L, Lawson W, Robinson R. Oestrogenic activity of certain synthetic compounds. Nature 1938;141(3562):247-248. doi:10.1038/141247b0.
- Dodds EC, Lawson W. Synthetic oestrogenic agents without the phenanthrene nucleus. Nature 1936;137(3476):996. doi:10.1038/137996a0.
- Cook JW, Dodds EC. Chemistry of oestrogenic substances (ответное письмо). Nature 1935;135(3419):793.
- Paterson E, Watkinson JM, Haddow A, Koller PC. Influence of synthetic oestrogens on advanced malignant disease. Br Med J 1944;2(4368):393-398.
- Dieckmann WJ и др. Does the administration of diethylstilbestrol during pregnancy have therapeutic value? Am J Obstet Gynecol 1953;66(5):1062-1081.
- Herbst AL, Ulfelder H, Poskanzer DC. Adenocarcinoma of the vagina: association of maternal stilbestrol therapy with tumor appearance in young women. N Engl J Med 1971;284:878-881.
- Ellis MJ и др. Lower-dose vs high-dose oral estradiol therapy of hormone receptor-positive, aromatase inhibitor-resistant advanced breast cancer: a phase 2 randomized study. JAMA, 19 августа 2009.
- National Cancer Institute. DES fact sheet (cancer.gov).
- Embryo Project Encyclopedia (Arizona State University). Edward Charles Dodds (1899-1973); Diethylstilbestrol (DES) in the US.
- Mukherjee S. Царь всех болезней / The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010. (Общая рамка.)
Этот текст — 110-й день серии «365 дней истории рака». Письмо, опубликованное в Nature 5 февраля 1938 года, сообщило о работе, ведущей к нестероидному эстрогену, известному как диэтилстильбэстрол (ДЭС); применение молекулы при лечении рака и при беременности дало разные результаты. Текст подготовлен с историко-популярной точки зрения; он не содержит рекомендаций по диагностике или лечению, по поводу собственного здоровья обратитесь к врачу. Сведения опираются на первичные статьи и надёжные вторичные источники; детали, опирающиеся только на вторичные источники, отмечены в примечаниях по проверке фактов.
Эта статья была полезна?
Ваш отзыв помогает нам улучшать материалы.
