تاریخ جراحی سرطان مری: ازوفاژکتومی Adams و Phemister در 1938، Torek در 1913 و بحث دربارهٔ «نخستین»
در این مقاله
سایهٔ یک هورمون مصنوعی: DES و ادوارد چارلز دادز در 1938
در روز 109 قانونی در واشنگتن پژوهش سرطان را وظیفهٔ ملی کرد. این بار به لندن بازمی‌گردیم، به مؤسسهٔ بیوشیمی کورتولد در بیمارستان میدلسکس. در روز 105 دیدیم لاکاساین با استرون در موش‌های نر تومور ایجاد کرد و هشدارش را در دو واژه خلاصه کردیم: دوز و تأخیر. در 1938 گروه یک بیوشیمیدان مولکولی را معرفی کرد که به هورمون طبیعی شباهت داشت اما استروئید نبود، ارزان بود و از راه دهان مصرف می‌شد. این مولکول به برخی بیماران مبتلا به سرطان پیشرفته کمک کرد؛ در بارداری بدون شواهد سود به‌طور گسترده به کار رفت؛ و هزینه‌اش در نسل بعد، سال‌ها پس از آن، آشکار شد.
آیا هستهٔ فنانترن ضروری بود؟
جداسازی استرون به دست دویزی و بوتنانت در 1929 (روز 105) یک پرسش شیمیایی هم پدید آورده بود. استرون استروئید بود؛ در اسکلت چهارحلقه‌ای‌اش ساختاری سه‌حلقه‌ای به نام فنانترن جا داشت. فرض معقول شیمیدان‌ها این بود که اثر استروژنی به این اسکلت وابسته است. در لندن ادوارد چارلز دادز (1899 تا 1973) و گروهش این فرض را آزمودند. دادز بیوشیمیدانی بود زادهٔ لیورپول و مؤسسهٔ بیوشیمی کورتولد را اداره می‌کرد.
گام‌های نخست هنوز در دنیای فنانترن بود. در 1933-34 ترکیبات مصنوعی‌ای که کوک، دادز و همکاران معرفی کردند مشتقات فنانترن یا 1:2:5:6-دی‌بنزانتراسن بودند. در مه 1935 این کار به نزاع بر سر تقدم کشید. وقتی ای. فریدمان در Nature قاعده‌ای کلی میان ساختار و اثر پیشنهاد کرد، کوک و دادز پاسخ دادند: نوشتند نخستین کسانی که اثر استروژنی ترکیبات مصنوعی را مشاهده کردند بلوم و برگمان بودند و خودشان بعدتر آن را تأیید کردند؛ به قاعده هم اعتراض کردند، زیرا برخی دیول‌های مشتق از دی‌بنزانتراسن اثری نداشتند و برخی اثری بسیار بالا.
در 13 ژوئن 1936 دادز و ویلفرید لاوسون در Nature نامهای کوتاه با عنوان «عوامل استروژنی مصنوعی بدون هستهٔ فنانترن» منتشر کردند. فقط به چکیدهٔ آن دسترسی یافتیم؛ چکیده می‌گوید ترکیبات فعال کارهای پیشین مشتقات فنانترن یا دی‌بنزانتراسن بودند. نتیجه‌ای که از عنوان می‌گیریم این است که داشت نشان داده می‌شد اثر به این هسته وابسته نیست؛ چون متن کامل را نخوانده‌ایم، این یک استنباط است.
نامهای با چهار امضا
دو سال بعد راه به آکسفورد کشید: دادز با رابرت رابینسون، رئیس آزمایشگاه دایسون پرینز، کار کرد. به گفتهٔ Embryo Project، لاوسون فرمول را نوشت و دانشجوی رابینسون، لئون گلدبرگ، ترکیب را ساخت.
«فعالیت استروژنی برخی ترکیبات مصنوعی»
در شمارهٔ 5 فوریه 1938 مجلهٔ Nature (جلد 141، شمارهٔ 3562، صفحات 247 تا 248) نامهای با چهار امضا چاپ شد: ای. سی. دادز، ال. گلدبرگ، دبلیو. لاوسون و آر. رابینسون. در خلاصهٔ مفهومی، نویسندگان توضیح می‌دهند که در دو انتشار پیشین‌شان اثر استروژنی مشتقات دی‌فنیل‌اتان را بررسی کرده بودند، افزودن یک پیوند اتیلنی میان اتم‌های کربن آلفا و بتا اثر را به‌روشنی بالا می‌برد و مشتقات استیلبن فعالیتی چشمگیر نشان می‌دادند. این خط به ترکیبی می‌رسید که منابع ثانویه آن را دی‌اتیل‌استیل‌بسترول (DES؛ در بریتانیا «stilboestrol») می‌نامند. همهٔ جزئیات نامه را از متن کامل راستی‌آزمایی نکردیم؛ اطلاعاتی که ساختار DES را به این نامه پیوند می‌دهد بر منابع ثانویه تکیه دارد.
استروژن غیراستروئیدی —
چه تغییر کرد؟ معلوم شد برای اثر استروژنی اسکلت استروئیدی لازم نیست و مولکولی ساده‌تر می‌تواند همان پاسخ زیستی را برانگیزد. امروز این را با هم‌شکلی هورمون و گیرنده‌اش توضیح می‌دهیم؛ در 1938 مفهوم گیرنده وجود نداشت و این توضیح بعدتر آمد.
چرا مهم بود؟ DES از راه دهان اثر داشت و ساختش بسیار ارزان‌تر از استروژن‌های طبیعی بود: Embryo Project حدود 2 دلار برای هر گرم در برابر حدود 300 دلار را ذکر می‌کند (منبع واحد؛ یادداشت راستی‌آزمایی زیر را ببینید). هورمونی ارزان و آسان برای تجویز، هم برای پزشکان جذاب بود هم برای تولیدکنندگان؛ این جذابیت نیمهٔ دوم داستان را رقم زد.
داروی همه
اینکه DES ثبت اختراع نشد در دو منبع آمده، اما دلیلش به شکل‌های متفاوت روایت می‌شود. سایت DES Action می‌گوید هرگز ثبت اختراع نشد؛ Embryo Project می‌نویسد چون در آزمایشگاهی با بودجهٔ عمومی ساخته شد، قابل ثبت اختراع نبود. نتوانستیم این را با یک سند اصلی راستی‌آزمایی کنیم؛ نتیجه مشترک است: شرکت‌های دارویی بسیار همان مولکول را با نامهای تجاری بسیار فروختند.
در ایالات متحده FDA در 1941 DES را برای علائم یائسگی، مهار شیردهی پس از زایمان، واژینیت ناشی از سوزاک و واژینیت آتروفیک تأیید کرد (Embryo Project). سرطان و بارداری در این فهرست نبود. استفاده در بارداری از نیمهٔ دوم دههٔ 1940 رواج یافت؛ اینکه این استفاده چه زمانی رسماً تأیید شد در منابع متناقض است (یادداشت راستی‌آزمایی را ببینید) و داستانش در کادر «هزینه» در پایین آمده است.
آیا هم گرفتن و هم دادن هورمون می‌تواند تومور را پسرفت دهد؟
ایدهٔ هورمونی در سرطان پستان در روز 91 با برداشتن تخمدان‌ها به دست بیتسون آغاز شده بود: گرفتن منبع هورمون برخی تومورها را پسرفت می‌داد. در روز 105 لاکاساین عکس آن را نشان داده بود: هورمون زیاد می‌توانست در موشی حساس تومور بسازد.
در سپتامبر 1944 در British Medical Journal (جلد 2، صفحات 393 تا 398) مقالهٔ پترسون، واتکینسون، هادو و کولر با عنوان «تأثیر استروژن‌های مصنوعی بر بیماری بدخیم پیشرفته» چاپ شد. مرورهای بعدی گروه هادو را کسانی می‌شمارند که نشان دادند با اینکه استروژن را محرک سرطان می‌دانستند، دوز بالای آن می‌تواند علیه برخی سرطان‌های پستان سودمند باشد، یعنی «پارادوکس استروژن» را آشکار کردند. به گفتهٔ یک مرور، در سری‌های دوز بالای دههٔ 1950 حدود یک‌سوم زنان پس از یائسگی مبتلا به سرطان پستان منتشرشده پاسخ دادند؛ همان مرور یادآور می‌شود حدود 70 درصد تومورها پاسخ نمی‌دهند.
این ایده در 2009 بازگشت: الیس و همکاران در JAMA (19 اوت 2009) در 66 زن پس از یائسگی مبتلا به سرطان پستان پیشرفتهٔ مقاوم به مهارکنندهٔ آروماتاز، 6 mg و 30 mg استرادیول را مقایسه کردند؛ در هر دو گروه حدود 30 درصد سود بالینی گزارش شد. به گفتهٔ یک مرور، سلول‌هایی که مدت‌ها از استروژن محروم بوده‌اند با دادن استروژن می‌توانند به آپوپتوز (مرگ برنامه‌ریزی‌شدهٔ سلولی) بروند.
در سرطان پروستات، DES همراه با اورکیکتومی مدت‌ها پایهٔ درمان هورمونی بود. در 1967 گروه همکاری اداره امور کهنه‌سربازان آمریکا (VACURG) گزارش داد 5 mg DES در روز از دست رفتن جان به دلایل قلبی‌عروقی را به‌طور معناداری افزایش می‌داد؛ مطالعات بعدی VACURG گزارش کردند 1 mg در روز فعالیتی مشابه با عوارض قلبی‌عروقی به‌روشنی کمتر دارد. داستان اصلی درمان هورمونی پروستات در روز 112 با کار هاگینز در 1941 خواهد آمد. به گفتهٔ Embryo Project، در 1977 تاموکسیفن جای DES را در سرطان پستان گرفت.
هزینه: هورمونی که در بارداری بدون شواهد سود به کار رفت —
در اواخر دههٔ 1940 اسمیت و اسمیت در بوستون گزارش دادند DES ممکن است سقط و عوارض بارداری را کاهش دهد (مطالعات 1946، 1948 و 1949). این گروه از زنانی تشکیل می‌شد که سابقهٔ خونریزی یا از دست دادن مکرر بارداری داشتند؛ بعدها فهمیده شد اندازه‌گیری‌های هورمونی هورمون موردنظر را نمی‌سنجید. در نوامبر 1953 در شیکاگو دیکمان و همکاران در American Journal of Obstetrics and Gynecology مطالعه‌ای دارونما‌شاهددار روی زنان باردار سالم منتشر کردند: 840 زن DES گرفتند و 806 زن دارونما. DES سقط، زایمان زودرس و مسمومیت بارداری را کاهش نداد و از دست رفتن جان در دورهٔ پیرامون تولد را هم کم نکرد. با این حال دارو همچنان برای زنان باردار تجویز می‌شد.
در 22 آوریل 1971 هربست، اولفلدر و پوسکانزر در New England Journal of Medicine (جلد 284، صفحات 878 تا 881) آدنوکارسینومای سلول‌روشن واژن را در هشت زن جوان گزارش کردند. هفت نفر از آن‌ها موارد قبلاً گزارش‌شدهٔ هربست و اسکالی بودند؛ برای هر مورد چهار شاهد انتخاب شده بود. به گفتهٔ یک خلاصهٔ ثانویه، مادران هر هفت مورد پیشین در بارداری DES مصرف کرده بودند. این تومور نادر بود. مادران هورمون را در بارداری گرفته بودند؛ تومورها وقتی پدیدار شدند که دختران در اواخر نوجوانی و اوایل بیست‌سالگی بودند، یعنی سال‌ها پس از بارداری. هشدار لاکاساین دربارهٔ «تأخیر» این بار در نسل بعد خود را نشان داد.
اثر نسبی و مطلق را باید با هم گفت. به گفتهٔ NCI در دخترانی که در رحم در معرض DES بودند این تومور حدود 40 برابر بیشتر از افراد در معرض‌نبوده دیده می‌شود؛ در بیان مطلق، در حدود 1 نفر از هر 1,000 «دختر DES» رخ می‌دهد. همین نهاد گزارش می‌کند در فاصلهٔ 1940 تا 1971 در ایالات متحده 5 تا 10 میلیون نفر (زنان باردار و فرزندانشان) در معرض بودند. با بولتن نوامبر 1971 خود FDA به پزشکان هشدار داد DES را برای زنان باردار تجویز نکنند؛ دارو هرگز ممنوع نشد. افزایش خطر سرطان پستان میان مطالعات ناهمسان است.
آنچه می‌ماند
- دانستن اینکه اثر استروژنی به اسکلت استروئیدی وابسته نیست
- «پارادوکس» اینکه یک هورمون هم می‌تواند تومور را برانگیزد هم برخی تومورها را پسرفت دهد (هادو 1944، الیس 2009)
- اصل مطالعهٔ دارونما‌شاهددار نخست، کاربرد گسترده بعد
آنچه فرومی‌ریزد یا از آن گذشته شد
- DES برای پیشگیری از سقط در بارداری
- 5 mg DES در روز در سرطان پروستات (هزینهٔ قلبی‌عروقی، 1967)
- DES به‌عنوان درمان استاندارد سرطان پستان (در 1977 تاموکسیفن)
یک مولکول، دو مسیر. DES که از نامهٔ 1938 بیرون آمد در درمان سرطان پاسخی محدود و وابسته به دوز داد؛ در بارداری در 1953 شواهدی از سود یافت نشد و در 1971 با تومور در نسل بعد پیوند خورد.
امروز از این داستان چه می‌ماند؟
نتوانستیم پیوند ویژهٔ راستی‌آزمایی‌شده‌ای میان این داستان و ترکیه برقرار کنیم؛ استنباط کلی است. اینکه مادری در بارداری هورمون مصرف کرده یا نه و در کدام سال‌ها، اطلاعاتی است که بیمار می‌تواند به پزشکش بگوید؛ کسی که فکر می‌کند ممکن است در رحم در معرض DES بوده باشد باید این را با پزشکش در میان بگذارد. این نوشته توصیه نیست، یادآوری تاریخی است.
سی‌وهشت سال
آنچه در این نوشته راستی‌آزمایی شد و آنچه باز می‌ماند
- ارجاع Nature: دادز، گلدبرگ، لاوسون و رابینسون، Nature 141 (3562)، 247-248، تاریخ شماره 5 فوریه 1938 (DOI 10.1038/141247b0)؛ ثبت برخط صفحه «1 مارس 1938» را هم نشان می‌دهد که تاریخ بایگانی است. فقط خلاصهٔ مقدمه خوانده شد؛ ساختار DES و ساخت آن به دست گلدبرگ بر منبع ثانویه (Embryo Project) تکیه دارد. نام لاوسون در ارجاع 1936 «Wilfrid» و در Embryo Project «Wilfred» آمده؛ املای ارجاع به کار رفت.
- نامهٔ 1936: Nature 137 (3476)، 996، 13 ژوئن 1936 (DOI 10.1038/137996a0). فقط چکیده خوانده شد؛ استنباط «ماده فعال بدون فنانترن» بر عنوان و چکیده تکیه دارد.
- تقدم: به گفتهٔ نامهٔ 11 مه 1935 کوک و دادز، نخستین مشاهده‌کنندهٔ اثر استروژنی ترکیبات مصنوعی بلوم و برگمان هستند؛ این با روایت فریدمان که با او مجادله داشتند ناسازگار است. ادعای «نخستین استروژن مصنوعی» به همین دلیل به کار نرفت.
- دادز: سال‌های کرسی و ریاست او (1924؛ 1925 و 1927) و تاریخ‌های لقب شوالیه و بارونتی (1954 و 1964؛ فقط 1964) در منابع متناقض است؛ به کار نرفت.
- ثبت اختراع و هزینه: DES Action می‌گوید «هرگز ثبت اختراع نشد»، Embryo Project می‌گوید «چون در آزمایشگاهی با بودجهٔ عمومی ساخته شد قابل ثبت نبود»؛ دلیل مبهم و نتیجه یکی است. رقم 2 دلار / 300 دلار برای هر گرم فقط در Embryo Project آمده است.
- FDA: تأیید 1941 بر Embryo Project تکیه دارد. جدول زمانی DES Action می‌نویسد استفاده در بارداری در 1947 تأیید شد؛ این سال در صفحهٔ Embryo Project نیست و راستی‌آزمایی نشد. دربارهٔ بولتن نوامبر 1971، DES Action می‌نویسد دارو «هرگز ممنوع نشد» و Embryo Project آن را «ممنوعیت» می‌خواند؛ عبارت «هشدار» و «منع مصرف» به کار رفت. اینکه پیوند در 1970 (هربست و اسکالی، هفت مورد) نشان داده شد یا در 1971 (هشت مورد) در منابع درهم است؛ این دو جدا نگه داشته شد.
- هربست 1971: NEJM 284:878-881؛ تاریخ 22 آوریل از شناسهٔ مقاله استخراج شد. هشت بیمار، چهار شاهد برای هر مورد، توصیف سن و سابقهٔ DES هفت مادر پیشین از یک خلاصهٔ ثانویه گرفته شد.
- در معرض‌قرارگرفتگان: NCI و CDC 5 تا 10 میلیون نفر؛ برآورد فینک (1978) 2 تا 4 میلیون زن. 1 در 1,000 و حدود 40 برابر از صفحهٔ NCI است.
- اسمیت و دیکمان: مطالعات اسمیت (1946، 1948، 1949) در مقالهٔ اصلی خوانده نشد. دیکمان (AJOG 66:1062-1081، نوامبر 1953): 840/806 و خلاصهٔ نتایج از صفحه‌ای ثانویه است؛ شمار سقط و زایمان زودرس راستی‌آزمایی نشد.
- هادو 1944، VACURG، الیس 2009: BMJ 1944;2(4368):393-398؛ ترتیب نویسندگان در آن صفحه Paterson, Watkinson, Haddow, Koller است. ارقام یک‌سوم و 70 درصد، یافته‌های VACURG و نیز 66 زن و حدود 30 درصد سود در مطالعهٔ الیس از مرورهای ثانویه یا صفحهٔ خبری گرفته شد؛ گزارش‌های اصلی خوانده نشد و برای الیس جلد و صفحه ذکر نشد.
اتصال دوبارهٔ مری: آدامز، فمیستر و ازوفاژکتومی
در روز 107 از عملی گفتیم که گراهام در آن یک ریه را درون قفسهٔ سینه برداشت. در 1938 دو جراح کوشیدند سرطانی را از بخش پایینی قفسهٔ سینه‌ای مری بردارند و تکهٔ باقی‌مانده را به معده وصل کنند. فردا خواهیم دید این عمل چگونه ثبت شد، چرا ادعای «نخستین» را باید با دقت خواند و چه هزینه‌ای داشت.
یادداشت نویسنده: در این نوشته دو مسئولیت را از هم جدا نگه داشتیم. نخست خود هورمون: شیمی DES در 1938 پاکیزه و آموزنده بود؛ شرط اسکلت استروئیدی فروریخت. دوم عمل: اینکه دارویی بدون شواهد سود در بارداری سال‌ها تجویز شد، به این مربوط است که موفقیت یک مولکول چگونه برای به‌کارگیری آن در همه‌جا کافی دانسته شد. از منابع‌مان نتوانستیم دریابیم دادز تا چه اندازه از استفاده در بارداری حمایت می‌کرد؛ دربارهٔ او داوری ننوشتیم.
منابع و مطالعهٔ بیشتر
- Dodds EC, Goldberg L, Lawson W, Robinson R. Oestrogenic activity of certain synthetic compounds. Nature 1938;141(3562):247-248. doi:10.1038/141247b0.
- Dodds EC, Lawson W. Synthetic oestrogenic agents without the phenanthrene nucleus. Nature 1936;137(3476):996. doi:10.1038/137996a0.
- Cook JW, Dodds EC. Chemistry of oestrogenic substances (نامهٔ پاسخ). Nature 1935;135(3419):793.
- Paterson E, Watkinson JM, Haddow A, Koller PC. Influence of synthetic oestrogens on advanced malignant disease. Br Med J 1944;2(4368):393-398.
- Dieckmann WJ و همکاران. Does the administration of diethylstilbestrol during pregnancy have therapeutic value? Am J Obstet Gynecol 1953;66(5):1062-1081.
- Herbst AL, Ulfelder H, Poskanzer DC. Adenocarcinoma of the vagina: association of maternal stilbestrol therapy with tumor appearance in young women. N Engl J Med 1971;284:878-881.
- Ellis MJ و همکاران. Lower-dose vs high-dose oral estradiol therapy of hormone receptor-positive, aromatase inhibitor-resistant advanced breast cancer: a phase 2 randomized study. JAMA، 19 اوت 2009.
- National Cancer Institute. DES fact sheet (cancer.gov).
- Embryo Project Encyclopedia (Arizona State University). Edward Charles Dodds (1899-1973); Diethylstilbestrol (DES) in the US.
- Mukherjee S. امپراتور همهٔ بیماری‌ها / The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010. (چارچوب عمومی.)
این نوشته روز 110 مجموعهٔ «365 روز تاریخ سرطان» است. نامهای که در 5 فوریه 1938 در Nature چاپ شد کاری را گزارش کرد که به استروژن غیراستروئیدی معروف به دی‌اتیل‌استیل‌بسترول (DES) می‌رسید؛ کاربرد این مولکول در درمان سرطان و در بارداری پیامدهای متفاوتی داشت. متن با نگاهی تاریخی‌عامه‌پسند تهیه شده و توصیهٔ تشخیصی یا درمانی ندارد؛ برای سلامت خود به پزشک مراجعه کنید. اطلاعات بر مقالات اصلی و منابع ثانویهٔ معتبر تکیه دارد؛ جزئیاتی که فقط بر منابع ثانویه تکیه دارند در یادداشت‌های راستی‌آزمایی مشخص شده‌اند.
آیا این مقاله برای شما مفید بود؟
بازخورد شما به بهبود محتوای ما کمک می‌کند.
