Yemək borusu xərçəngi cərrahiyyəsinin tarixi: Adams və Phemister-in 1938 özofagektomiyası və «ilk» mübahisəsi
Bu məqalədə
Sintetik hormonun kölgəsi: 1938-ci ildə DES və Edward Charles Dodds
109-cu gündə Vaşinqtondakı bir qanun xərçəng tədqiqatını milli vəzifə saydı. Bu dəfə Londona, Middlesex Xəstəxanasındakı Courtauld Biokimya İnstitutuna qayıdırıq. 105-ci gündə Lacassagne-in erkək siçanlarda estronla şiş əmələ gətirdiyini görmüş, onun xəbərdarlığını iki sözə sığışdırmışdıq: doza və gecikmə. 1938-ci ildə bir biokimyaçının komandası təbii hormona bənzəyən, lakin steroid olmayan, ucuz və ağızdan qəbul edilə bilən bir molekul təqdim etdi. Bu molekul irəliləmiş xərçəngi olan bəzi xəstələrə fayda verdi; hamiləlikdə isə fayda sübutu olmadan geniş istifadə edildi; bədəli isə növbəti nəsildə, illər sonra üzə çıxdı.
Fenantren nüvəsi şərt idimi?
Doisy və Butenandt-ın 1929-cu ildə estronu ayırması (105-ci gün) kimya sahəsində də bir sual doğurmuşdu. Estron steroid idi; dörd həlqəli skeletinin içində fenantren adlanan üç həlqəli bir quruluş vardı. Kimyaçıların məntiqli fərziyyəsi estrogen təsirin bu skeletə bağlı olması idi. Londonda Edward Charles Dodds (1899-1973) və komandası bu fərziyyəni sınadı. Dodds Liverpulda doğulmuş biokimyaçı idi və Courtauld Biokimya İnstitutuna rəhbərlik edirdi.
İlk addımlar hələ fenantren dünyasının içində idi. 1933-34-cü illərdə Cook, Dodds və həmkarlarının təqdim etdiyi sintetik birləşmələr fenantren və ya 1:2:5:6-dibenzantrasen törəmələri idi. 1935-ci ilin mayında bu iş üstünlük mübahisəsinə çevrildi. E. Friedmann Nature-də quruluşla təsir arasında ümumi bir qayda təklif edəndə Cook və Dodds cavab verdi: sintetik birləşmələrin estrogen təsirini ilk müşahidə edənin Blum və Bergmann olduğunu, özlərinin bunu sonradan təsdiqlədiyini yazdılar; qaydaya da etiraz etdilər, çünki dibenzantrasen törəməsi bəzi diollarda təsir yox idi, bəzilərində çox yüksək idi.
1936-cı il iyunun 13-də Dodds və Wilfrid Lawson Nature-də «Fenantren nüvəsi daşımayan sintetik estrogen agentlər» başlıqlı qısa bir məktub dərc etdi. Yalnız xülasəsinə çata bildik; xülasə əvvəlki işlərdəki təsirli birləşmələrin fenantren və ya dibenzantrasen törəmələri olduğunu bildirir. Başlıqdan çıxardığımız nəticə təsirin bu nüvəyə bağlı olmadığının göstərilməyə başlanmasıdır; tam mətni oxumadığımız üçün bu, bir çıxarımdır.
Dörd imzalı bir məktub
İki il sonra yol Oksforda uzandı: Dodds Dyson Perrins Laboratoriyasının rəhbəri Robert Robinson ilə işlədi. Embryo Project-ə görə Lawson formulu yazdı, Robinson-un tələbəsi Leon Goldberg birləşməni sintez etdi.
«Bəzi sintetik birləşmələrin estrogen təsiri»
Nature-in 5 fevral 1938-ci il tarixli sayında (cild 141, say 3562, səhifə 247-248) dörd imzalı bir məktub çıxdı: E. C. Dodds, L. Goldberg, W. Lawson və R. Robinson. Anlayış xülasəsi ilə müəlliflər əvvəlki iki nəşrlərində difeniletan törəmələrinin estrogen təsirini araşdırdıqlarını, alfa və beta karbon atomları arasına etilen rabitəsi əlavə edilməsinin təsiri nəzərəçarpacaq dərəcədə artırdığını və stilben törəmələrinin diqqətəlayiq fəallıq göstərdiyini izah edirlər. Bu xətt ikinci dərəcəli mənbələrin dietilstilbestrol (DES; Britaniyada «stilboestrol») adlandırdığı birləşməyə aparırdı. Məktubun bütün təfərrüatını tam mətndən yoxlamadıq; DES-in quruluşunu bu məktuba bağlayan məlumat ikinci dərəcəli mənbələrə söykənir.
STEROİD OLMAYAN ESTROGEN —
Nə dəyişdi? Estrogen təsir üçün steroid skeletin lazım olmadığı, daha sadə bir molekulun eyni bioloji cavabı verə bildiyi görüldü. Bu gün bunu hormonla reseptorunun forma uyğunluğu ilə izah edirik; 1938-də reseptor anlayışı yox idi, bu izah sonradan gəldi.
Niyə vacib idi? DES ağızdan təsirli idi və istehsalı təbii estrogenlərdən xeyli ucuz idi: Embryo Project bir qram üçün təxminən 2 dollara qarşı təxminən 300 dollar rəqəmini verir (tək mənbə; aşağıdakı fakt yoxlama qeydinə baxın). Ucuz və asan tətbiq olunan hormon həm həkimlər, həm istehsalçılar üçün cəlbedici idi; bu cəlbedicilik hekayənin ikinci yarısını müəyyən etdi.
Hamının dərmanı
DES-in patentləşdirilmədiyi iki mənbədə yazılıb, amma səbəbi fərqli izah olunur. DES Action saytı onun heç vaxt patentləşdirilmədiyini deyir; Embryo Project isə dövlət vəsaitlə dəstəklənən laboratoriyada hazırlandığı üçün patentləşdirilə bilmədiyini yazır. İlkin sənədlə yoxlaya bilmədik; nəticə ortaqdır: çoxlu dərman şirkəti eyni molekulu çoxlu ticarət adı ilə satdı.
ABŞ-də FDA 1941-ci ildə DES-i menopauza əlamətləri, doğuşdan sonra süd ifrazının basdırılması, gonoreya mənşəli vaginit və atrofik vaginit üçün təsdiq etdi (Embryo Project). Bu siyahıda xərçəng və hamiləlik yox idi. Hamiləlikdə istifadə 1940-cı illərin ikinci yarısından yayıldı; bu istifadənin nə vaxt rəsmən təsdiqləndiyi mənbələrdə ziddiyyətlidir (fakt yoxlama qeydinə baxın), hekayə isə aşağıdakı «bədəl» qutusunda danışılır.
Hormonu çəkmək də, vermək də şişin geriləməsinə səbəb ola bilərmi?
Döş xərçəngində hormon ideyası 91-ci gündə Beatson-un yumurtalıq çıxarılması ilə başlamışdı: hormon mənbəyini çəkmək bəzi şişlərin geriləməsinə səbəb olurdu. 105-ci gündə Lacassagne bunun tərsini göstərmişdi: artıq hormon həssas siçanda şiş yarada bilirdi.
1944-cü ilin sentyabrında British Medical Journal-da (cild 2, səhifə 393-398) Paterson, Watkinson, Haddow və Koller-in «Sintetik estrogenlərin irəliləmiş bədxassəli xəstəliyə təsiri» başlıqlı məqaləsi çıxdı. Sonrakı icmallar Haddow-un komandasını, estrogenin xərçəngi stimullaşdırdığı bilinməsinə baxmayaraq yüksək dozasının bəzi döş xərçənglərinə qarşı faydalı ola biləcəyini göstərənlər, yəni «estrogen paradoksunu» ortaya qoyanlar kimi xatırladır. Bir icmala görə 1950-ci illərdəki yüksək doza seriyalarında menopauzadan sonra yayılmış döş xərçəngi olan qadınların təxminən üçdə birində cavab görülmüşdü; həmin icmal şişlərin təxminən 70 faizinin cavab vermədiyini də qeyd edir.
İdeya 2009-da geri qayıtdı: Ellis və həmkarları JAMA-da (19 avqust 2009) aromataza inhibitoruna davamlı irəliləmiş döş xərçəngi olan 66 menopauzadan sonrakı qadında 6 mq və 30 mq estradiolu müqayisə etdi; hər iki qrupda təxminən 30 faiz klinik fayda bildirildi. Bir icmala görə, uzun müddət estrogendən məhrum qalmış hüceyrələr estrogenlə apoptoza (proqramlaşdırılmış hüceyrə ölümü) gedə bilir.
Prostat xərçəngində DES orxiektomiya ilə birlikdə uzun müddət hormon müalicəsinin əsası idi. 1967-ci ildə ABŞ Veteranlar İdarəsinin əməkdaşlıq qrupu (VACURG) gündə 5 mq DES-in ürək-damar mənşəli həyat itkisini əhəmiyyətli dərəcədə artırdığını bildirdi; sonrakı VACURG tədqiqatları gündə 1 mq-ın oxşar təsirli, ürək-damar yan təsirlərinin isə nəzərəçarpacaq dərəcədə az olduğunu bildirdi. Prostatın hormonal müalicəsinin əsas hekayəsi 112-ci gündə, Huggins-in 1941-ci il işi ilə gələcək. Embryo Project-ə görə döş xərçəngində DES-in yerini 1977-də tamoksifen aldı.
BƏDƏL: FAYDA SÜBUTU OLMADAN HAMİLƏLİKDƏ İSTİFADƏ EDİLƏN HORMON —
1940-cı illərin sonunda Bostonda Smith və Smith DES-in düşükləri və hamiləlik ağırlaşmalarını azalda biləcəyini bildirdi (1946, 1948 və 1949-cu il tədqiqatları). Bu qrup qanaxma anamnezi olan və ya təkrarlanan hamiləlik itkisi yaşamış qadınlardan ibarət idi; sonradan hormon ölçmələrinin nəzərdə tutulan hormonu ölçmədiyi başa düşüldü. 1953-cü ilin noyabrında Çikaqoda Dieckmann və həmkarları American Journal of Obstetrics and Gynecology-də sağlam hamilələrdə plasebo nəzarətli bir tədqiqat dərc etdi: 840 qadın DES, 806 qadın plasebo aldı. DES düşükləri, vaxtından əvvəl doğuşu və hamiləlik toksemiyasını azaltmadı, perinatal həyat itkisini də azaltmadı. Buna baxmayaraq dərman hamilələrə yazılmağa davam etdi.
1971-ci il aprelin 22-də Herbst, Ulfelder və Poskanzer New England Journal of Medicine-də (cild 284, səhifə 878-881) səkkiz gənc qadında vaginanın aydın hüceyrəli adenokarsinomunu bildirdi. Onların yeddisi Herbst və Scully-nin əvvəl bildirdiyi hallar idi; hər hal üçün dörd nəzarət seçilmişdi. İkinci dərəcəli xülasəyə görə əvvəlki yeddi halın analarının hamısı hamiləlikdə DES qəbul etmişdi. Bu, nadir bir şiş idi. Analar hormonu hamiləlikdə almışdı; şişlər qızlar gec yeniyetməlik və iyirmi yaşın əvvəllərində olanda, yəni hamiləlikdən illər sonra üzə çıxdı. Lacassagne-in «gecikmə» xəbərdarlığı bu dəfə növbəti nəsildə özünü göstərdi.
Nisbi və mütləq təsiri birlikdə söyləmək lazımdır. NCI-yə görə bətndə DES-ə məruz qalmış qızlarda bu şiş məruz qalmayanlara nisbətən təxminən 40 dəfə tez-tez görülür; mütləq ifadədə isə təxminən 1.000 DES qızından birində inkişaf edir. Həmin qurum ABŞ-də 1940-1971-ci illər arasında 5-10 milyon nəfərin (hamilə qadınlar və uşaqları) məruz qaldığını bildirir. FDA 1971-ci il noyabr bülleteni ilə həkimləri DES-in hamilələrdə istifadə edilməməsi barədə xəbərdar etdi; dərman heç vaxt qadağan olunmadı. Döş xərçəngi riskindəki artım tədqiqatlar arasında tutarsızdır.
Qalan
- Estrogen təsirin steroid skeletə bağlı olmadığı biliyi
- Hormonun həm şişi stimullaşdıra, həm də bəzi şişlərin geriləməsinə səbəb ola bilməsi «paradoksu» (Haddow 1944, Ellis 2009)
- Əvvəl plasebo nəzarətli tədqiqat, sonra geniş istifadə prinsipi
Düşən və ya aşılan
- Hamiləlikdə düşüyün qarşısını almaq üçün DES
- Prostatda gündə 5 mq DES (ürək-damar bədəli, 1967)
- Döş xərçəngində DES-in standart müalicə olması (1977-də tamoksifen)
Bir molekul, iki yol. 1938-ci il məktubundan çıxan DES xərçəng müalicəsində dozadan asılı, məhdud cavab verdi; hamiləlikdə isə 1953-də fayda sübutu tapılmadı və 1971-də növbəti nəsildə bir şişlə əlaqələndirildi.
Bu hekayədən bu gün nə qalır?
Bu hekayənin Türkiyə ilə yoxlanılmış xüsusi bir əlaqəsini qura bilmədik; çıxarım ümumidir. Ananın hamiləlikdə hormon qəbul edib-etmədiyi və hansı illərdə olduğu xəstənin həkiminə verə biləcəyi məlumatdır; bətndə DES-ə məruz qalmış ola biləcəyini düşünən şəxs bunu həkimi ilə müzakirə etməlidir. Bu mətn tövsiyə deyil, tarixi xatırlatmadır.
OTUZ SƏKKİZ İL
BU MƏTNDƏ NƏ YOXLANILIB, NƏ AÇIQ QALIR
- Nature göstərişi: Dodds, Goldberg, Lawson və Robinson, Nature 141 (3562), 247-248, say tarixi 5 fevral 1938 (DOI 10.1038/141247b0); səhifənin onlayn qeydi «1 mart 1938»-i də göstərir, bu arxivləşdirmə tarixidir. Yalnız girişin xülasəsi oxundu; DES-in quruluşu və Goldberg-in sintezi ikinci dərəcəli mənbəyə (Embryo Project) söykənir. Lawson-un adı 1936-cı il göstərişində «Wilfrid», Embryo Project-də «Wilfred» yazılıb; göstərişdəki yazılış istifadə edildi.
- 1936-cı il məktubu: Nature 137 (3476), 996, 13 iyun 1936 (DOI 10.1038/137996a0). Yalnız xülasə oxundu; «fenantrensiz təsirli maddə» çıxarımı başlığa və xülasəyə söykənir.
- Üstünlük: Cook və Dodds-un 11 may 1935-ci il məktubuna görə sintetik birləşmələrin estrogen təsirini ilk müşahidə edən Blum və Bergmann-dır; bu, mübahisə etdikləri Friedmann-ın izahı ilə ziddiyyət təşkil edir. «İlk sintetik estrogen» iddiası buna görə mətnə alınmadı.
- Dodds: kafedra və direktorluq illəri (1924; 1925 və 1927) ilə cəngavərlik və baronetlik tarixləri (1954 və 1964; yalnız 1964) mənbələrdə ziddiyyətlidir; mətnə alınmadı.
- Patent və maliyyət: DES Action «heç vaxt patentləşdirilməyib» deyir, Embryo Project «dövlət vəsaitlə maliyyələşən laboratoriyada hazırlandığı üçün patentləşdirilə bilmədi» deyir; səbəb qeyri-müəyyəndir, nəticə eynidir. Bir qram üçün 2 dollar / 300 dollar rəqəmi yalnız Embryo Project-də keçir.
- FDA: 1941-ci il təsdiqi Embryo Project-ə söykənir. DES Action zaman cədvəli hamiləlikdə istifadənin 1947-də təsdiqləndiyini yazır; Embryo Project səhifəsində bu il yoxdur və yoxlanıla bilmədi. 1971-ci il noyabr bülleteni üçün DES Action dərmanın «heç vaxt qadağan olunmadığını», Embryo Project «qadağa» olduğunu yazır; «xəbərdarlıq» və «əks göstəriş» ifadəsi işlədildi. Əlaqənin 1970-də (Herbst və Scully, yeddi hal) yoxsa 1971-də (səkkiz hal) göstərildiyi mənbələrdə qarışıqdır; ikisi ayrı saxlanıldı.
- Herbst 1971: NEJM 284:878-881; 22 aprel tarixi məqalə identifikatorundan çıxarıldı. Səkkiz xəstə, hər hala dörd nəzarət, yaş ifadəsi və əvvəlki yeddi ananın DES anamnezi ikinci dərəcəli xülasədən götürüldü.
- Məruz qalanlar: NCI və CDC 5-10 milyon nəfər; Fink (1978) 2-4 milyon qadın. 1/1.000 və təxminən 40 dəfə NCI səhifəsindəndir.
- Smith və Dieckmann: Smith tədqiqatları (1946, 1948, 1949) ilkin məqalədən oxunmadı. Dieckmann (AJOG 66:1062-1081, noyabr 1953): 840/806 və nəticə xülasəsi ikinci dərəcəli səhifədəndir; düşük və vaxtından əvvəl doğuş sayları yoxlanıla bilmədi.
- Haddow 1944, VACURG, Ellis 2009: BMJ 1944;2(4368):393-398; həmin səhifədəki müəllif sırası Paterson, Watkinson, Haddow, Koller-dir. Üçdə bir və 70 faiz rəqəmləri, VACURG tapıntıları və Ellis tədqiqatındakı 66 qadın və təxminən 30 faiz fayda ikinci dərəcəli icmallardan və ya xəbər səhifəsindən götürülüb; ilkin hesabatlar oxunmadı, Ellis üçün cild və səhifə verilmədi.
Qida borusunu yenidən birləşdirmək: Adams, Phemister və özofagektomiya
107-ci gündə Graham-ın döş qəfəsində bir ağciyəri çıxardığı əməliyyatı danışmışdıq. 1938-də iki cərrah qida borusunun döş qəfəsindəki aşağı hissəsində bir xərçəngi çıxarıb qalan parçanı mədəyə birləşdirməyə çalışdı. Sabah bu əməliyyatın necə qeydə düşdüyünü, «ilk» iddiasının niyə diqqətlə oxunmalı olduğunu və bədəlini görəcəyik.
Müəllifin qeydi: Bu yazıda iki məsuliyyəti ayrı saxladıq. Birincisi hormonun özüdür: DES-in 1938-dəki kimyası təmiz və öyrədici idi; steroid skelet şərti çökdü. İkincisi tətbiqdir: hamiləlikdə fayda sübutu olmayan bir dərmanın illərlə yazılması, bir molekulun uğurunun onu hər yerdə istifadə etmək üçün kifayət sayılması ilə bağlıdır. Dodds-un hamiləlikdə istifadəni nə dərəcədə dəstəklədiyini mənbələrimizdən çıxara bilmədik; ona yönəlik hökm yazmadıq.
Mənbələr və əlavə oxu
- Dodds EC, Goldberg L, Lawson W, Robinson R. Oestrogenic activity of certain synthetic compounds. Nature 1938;141(3562):247-248. doi:10.1038/141247b0.
- Dodds EC, Lawson W. Synthetic oestrogenic agents without the phenanthrene nucleus. Nature 1936;137(3476):996. doi:10.1038/137996a0.
- Cook JW, Dodds EC. Chemistry of oestrogenic substances (cavab məktubu). Nature 1935;135(3419):793.
- Paterson E, Watkinson JM, Haddow A, Koller PC. Influence of synthetic oestrogens on advanced malignant disease. Br Med J 1944;2(4368):393-398.
- Dieckmann WJ və b. Does the administration of diethylstilbestrol during pregnancy have therapeutic value? Am J Obstet Gynecol 1953;66(5):1062-1081.
- Herbst AL, Ulfelder H, Poskanzer DC. Adenocarcinoma of the vagina: association of maternal stilbestrol therapy with tumor appearance in young women. N Engl J Med 1971;284:878-881.
- Ellis MJ və b. Lower-dose vs high-dose oral estradiol therapy of hormone receptor-positive, aromatase inhibitor-resistant advanced breast cancer: a phase 2 randomized study. JAMA, 19 avqust 2009.
- National Cancer Institute. DES fact sheet (cancer.gov).
- Embryo Project Encyclopedia (Arizona State University). Edward Charles Dodds (1899-1973); Diethylstilbestrol (DES) in the US.
- Mukherjee S. Bütün xəstəliklərin imperatoru / The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010. (Ümumi çərçivə.)
Bu mətn «365 Gündə Xərçəng Tarixi» seriyasının 110-cu günüdür. 1938-ci il fevralın 5-də Nature-də dərc edilən məktub dietilstilbestrol (DES) kimi tanınan steroid olmayan estrogenə aparan işi bildirdi; molekulun xərçəng müalicəsində və hamiləlikdə istifadəsi fərqli nəticələr verdi. Mətn tarixi-populyar baxışla hazırlanıb; diaqnoz və ya müalicə tövsiyəsi ehtiva etmir, öz sağlamlığınız üçün həkiminizə müraciət edin. Məlumatlar ilkin məqalələrə və etibarlı ikinci dərəcəli mənbələrə söykənir; yalnız ikinci dərəcəli mənbələrə söykənən təfərrüatlar fakt yoxlama qeydlərində göstərilib.
Bu məqalə sizə faydalı oldu?
Rəyiniz məzmunumuzu yaxşılaşdırmağa kömək edir.
