تحديد الشيخوخة البيولوجية بعد علاج السرطان باستخدام الساعة فوق الجينية

قد تكشف الساعة فوق الجينية الشيخوخة البيولوجية بعد علاج السرطان، وتتيح قياس التعب بصورة موضوعية.

تحتوي نواة خلايانا على جزيء معقّد يتيح حفظ المعلومات الوراثية طويلًا، ويحمل التعليمات الجينية اللازمة لاستمرار نسلها وتطورها البيولوجي، وهو DNA. وتُعبَّر التعليمات الموجودة في DNA بواسطة الجينات، ويُسمى مجموع التعليمات الموجودة في DNA الجينوم.

يُعبَّر عن الجينات الموجودة في الجينوم في خلايا معينة وأوقات معينة. وتضمن الآليات فوق الجينية هذا العمل المنهجي للجينات، ويُطلق على جميع المكوّنات المشاركة في التنظيم والآليات فوق الجينية اسم الإبيجينوم.

شرح الشكل: يعني علم فوق الجينات ما يتجاوز الوراثة، ويدرس كيف تتصرف الجينات وكيف تُنظَّم. ولا تغير الآليات فوق الجينية بنية DNA والجينات، لكنها تحدد ما إذا كان الجين نشطًا؛ أي يتغير التعبير الجيني من دون طفرة. ومن أشهر التغيرات فوق الجينية مثيلة DNA وتعديل الهستونات.

قياس العمر بالساعة فوق الجينية

ظهرت الساعات فوق الجينية التي تقيس حالة مثيلة DNA في مواضع معينة عبر الجينوم بوصفها أدوات موثوقة لتقييم العمر البيولوجي، وقد تتنبأ ساعات معينة بخطر الإصابة بالسرطان وكذلك الوفاة المرتبطة به.

ملاحظة: يُوصَف العمر بنوعين: زمني وبيولوجي. فالعمر الزمني عمرنا بحسب التقويم، بينما يعبّر العمر البيولوجي عن عمر أجسامنا/خلايانا/أعضائنا، أي حالتنا الوظيفية، ويُسمى أيضًا العمر الحقيقي. وقد يكون العمر البيولوجي أصغر من الزمني لدى بعض الأشخاص، وأكبر منه لدى آخرين.

تسارع العمر فوق الجيني

في مجلة Cancer، أظهرت دراسة جديدة باستخدام ساعة فوق جينية أن علاج مرضى سرطان الرأس والعنق يرتبط بحالة يكون فيها عمر مثيلة DNA أكبر من العمر الزمني للشخص، وتُسمى تسارع العمر فوق الجيني.

كما ارتبط تسارع العمر فوق الجيني بزيادة الجزيئات الالتهابية وبما يبلّغ عنه المرضى من تعب. ووفقًا للباحثين، تشير هذه النتائج إلى أن الساعات فوق الجينية قد توفر، لتقييم التعب ومتابعته، نهجًا موضوعيًا.

قالت الباحثة الرئيسية في الدراسة، الأستاذة المشاركة الدكتورة Canhua Xiao من كلية التمريض بجامعة إيموري في أتلانتا: «دراستنا من أوائل الدراسات التي تبحث العلاقة بين تسارع العمر فوق الجيني والالتهاب والتعب لدى مرضى السرطان».

الآلية الخفية وراء التعب: مثيلة DNA

أظهر الباحثون أن جميع مرضى سرطان الرأس والعنق تقريبًا يعانون التعب بعد العلاج الإشعاعي والعلاج الكيميائي، وقد يستمر التعب حتى 2 سنة بعد العلاج.

كانت الدكتورة Xiao وزملاؤها قد لاحظوا سابقًا علاقة قوية بين زيادة التعب وازدياد الالتهاب، لكن العمليات البيولوجية الكامنة وراء هذه التغيرات والدور المحتمل لمثيلة DNA لم يكونا معروفين.

ومع أخذ ذلك في الحسبان، أجرى الباحثون دراسة على مرضى سرطان الرأس والعنق الذين لم تكن لديهم نقائل في أنسجة بعيدة، وبلغ عددهم 133 مريضًا. وكان معظم المرضى رجالًا (72%) ومن البيض. وارتبط نحو نصف السرطانات (53%) بـ عدوى HPV.

تلقى جميع المرضى علاجًا إشعاعيًا. وتلقى معظمهم (80%) علاجًا كيميائيًا متزامنًا، وخضع 41% منهم للجراحة قبل بدء الإشعاع بنحو 1 شهر.

قيّم الباحثون تسارع العمر فوق الجيني والتعب والالتهاب في 4 نقاط زمنية: قبل الإشعاع، وبعده مباشرةً، وبعد 6 أشهر من اكتماله، وبعد 12 شهرًا من انتهائه.

حُسب تسارع العمر فوق الجيني باستخدام الساعة فوق الجينية DNAm PhenoAge. وقُيّمت مستويات التعب باستبيان مخزون التعب متعدد الأبعاد (MFI-20)، وقُيّم الالتهاب بقياس مستويات المؤشرات الالتهابية في البلازما.

أظهرت النتائج أن أكبر زيادة في تسارع العمر فوق الجيني حدثت مباشرةً بعد العلاج الإشعاعي؛ إذ كانت أعلى بمتوسط 4,9 سنوات مقارنة بما قبل الإشعاع. ولم توجد زيادة مهمة في تسارع العمر فوق الجيني بعد 6 أشهر و12 شهرًا من الإشعاع.

وجد الباحثون أيضًا زيادة مهمة في تسارع العمر فوق الجيني في نهاية العلاج لدى من تلقوا علاجًا كيميائيًا مقارنة بمن لم يتلقوه (4,7 سنوات).

أبلغ نصف المرضى عن تعب شديد في مرحلة ما من الدراسة، وخصوصًا بعد العلاج مباشرةً. وكان تسارع العمر فوق الجيني لديهم أعلى بمتوسط 3,1 سنوات مقارنة بالمرضى ذوي التعب المنخفض.

وأظهرت الدراسة أيضًا علاقة قوية بين تسارع العمر فوق الجيني وارتفاع مستويات المؤشرات الالتهابية، وخصوصًا البروتين المتفاعل C (CRP) والإنترلوكين-6 (IL-6).

وبمرور الوقت، كان تسارع العمر فوق الجيني أعلى بمقدار 4,6 سنوات لدى ذوي CRP المرتفع، وبمقدار 5,9 سنوات لدى ذوي IL-6 المرتفع، مقارنة بالمرضى ذوي المستويات المنخفضة من هذه المؤشرات.

وجد الباحثون أن مستويات CRP وIL-6 ومضاد مستقبل IL-1 تفسر العلاقة الملحوظة بين تسارع العمر فوق الجيني والتعب.

هل تسبب الشيخوخة فوق الجينية التعب والنتائج الأخرى؟

أوضحت الدكتورة Xiao أنه لا توجد إجابة حاسمة عمّا إذا كانت الشيخوخة فوق الجينية تسبب بالفعل الالتهاب أو التعب، أم يحدث العكس. فقد وجد الباحثون علاقة قوية بين الشيخوخة فوق الجينية والالتهاب والتعب حتى قبل تلقي المرضى علاج السرطان.

قالت الدكتورة Xiao: «سواء تلقى المرضى العلاج أم لم يتلقوه، كان الالتهاب والتعب أعلى لديهم عندما كان تسارع العمر فوق الجيني أعلى».

كما أن سبب تسارع الشيخوخة فوق الجينية بعد علاج السرطان ما زال غير واضح. وأحد السيناريوهات المحتملة التي تقترحها الدكتورة Xiao وزملاؤها هو أن الإشعاع والعلاج الكيميائي يحدثان تلفًا في DNA، يحرّض تغيرات مثيلة DNA ويسبب شيخوخة الخلايا، مما يزيد الالتهاب وبالتالي التعب. ثم تتباطأ الشيخوخة فوق الجينية في الأشهر التالية للعلاج وتتقارب مع العمر الزمني، لأن الخلايا تحصل على الوقت اللازم لإصلاح تلف DNA.

لكن الدكتورة Xiao تؤكد الحاجة إلى مزيد من الأبحاث لفهم ما يحدث فعلًا.

وفي دراسة منفصلة على مرضى سرطان الثدي في مرحلة مبكرة، وُجدت زيادة مماثلة في تسارع العمر فوق الجيني بعد العلاج الإشعاعي. لكن الباحثين لم يدرسوا العلاقة بين تسارع العمر فوق الجيني والتعب. وقالت الدكتورة Xiao: «أتوقع أن تسارع الشيخوخة يرتبط على الأرجح بكثير من النتائج المترتبة على السرطان. ومن بين العلاجات التي سنبحثها العلاجات الموجَّهة و مثبطات نقاط التفتيش المناعية، إذ نخطط لبحث ما إذا كانت هذه العلاجات العديدة للسرطان ترتبط أيضًا بتسارع العمر فوق الجيني».

هل تسارع العمر فوق الجيني سبب أم نتيجة؟

وثمة سؤال آخر: هل يسبب تسارع العمر فوق الجيني مباشرةً نشوء السرطان والأمراض الأخرى المرتبطة بالعمر؟ ويشير البروفيسور William M. Grady من مركز فريد هاتشينسون لأبحاث السرطان، الذي يدرس تسارع العمر فوق الجيني لدى مرضى السرطان، إلى أن فئة من هؤلاء المرضى لديها تسارع واضح في العمر فوق الجيني مستقل عن علاج السرطان.

قال الدكتور Grady إن إمكان كشف تسارع العمر فوق الجيني قبل بدء السرطان بعدة سنوات يوحي من جهة بعلاقة سببية محتملة، لكنه قد يكون من جهة أخرى مجرد مؤشر لتراكم الخلايا الهرمة أو عوامل أخرى مرتبطة بالعمر وتسبب السرطان.

هل قد تساعد الساعات فوق الجينية في تحسين نتائج مرضى السرطان؟

تشير نتائج الدراسة الحالية إلى مجالات ينبغي بحثها للوقاية من آثار السرطان وعلاجه السلبية أو تقليلها. وقالت الدكتورة Xiao: «إذا توفرت لدينا استراتيجيات لإبطاء الشيخوخة وتقليل الالتهاب، فقد تتحسن نتائج المرضى. وهذا هدفنا النهائي».

لكن القدرة على إبطاء الشيخوخة البيولوجية ما زالت بعيدة عن الواقع، «على الأقل في الوقت الحالي».

قال الدكتور Grady: «رغم رغبتنا الشديدة في دواء يستطيع عكس الشيخوخة فوق الجينية، فلا توجد أدوية كهذه». وأضاف أن أدوية معروفة بتغيير مثيلة DNA موجودة، لكنها شديدة السمية.

لم تشارك الأستاذة Sue S. Yom من جامعة كاليفورنيا في الدراسة، لكنها كتبت افتتاحية في Cancer؛ وقد يكون الأثر الأقرب للدراسة اقتراح أن منهجية راسخة، وهي حساب تسارع العمر فوق الجيني باستخدام DNAm FenoAge، قد توفر لمرضى السرطان قياسًا بيولوجيًا موضوعيًا للتعب ومشكلات أخرى تتعلق بجودة الحياة.

قالت الدكتورة Yom إنه من غير المرجح أن يصبح حساب تسارع العمر فوق الجيني جزءًا من الممارسة السريرية، لأنه تقنية متقدمة جدًا. لكن البحث قد يصبح أداة مهمة، وقد يطوّر أدوات مثل استبيان MFI-20 لتحديد وجود التعب وشدته. وأضافت أن أدبيات السرطان تتضمن دراسات كثيرة تبحث ما إذا كانت مستويات المؤشرات الالتهابية، مثل المقاسة في الدراسة الحالية، قياسات بيولوجية للتعب والنتائج السريرية الأخرى. لكن هذه المؤشرات لم تكن موثوقة، لأنها تختلف كثيرًا بين المرضى العاديين، وقد تتقلب مستوياتها لدى الشخص بدرجة مهمة بسبب تغيرات قصيرة المدى، مثل تفاعل تحسسي خفيف.

الدكتورة Yom: «أعتقد أن طريقة تسارع العمر فوق الجيني أكثر استقرارًا على الأرجح».

«كلما أضفنا مزيدًا من علم الأحياء والفيزيولوجيا إلى هذا الموضوع، بدا أكثر موضوعية، وأصبح الحصول على التمويل أكثر احتمالًا».