Biologisches Altern nach einer Krebsbehandlung mit der epigenetischen Uhr bestimmen

Eine epigenetische Uhr kann biologisches Altern nach einer Krebsbehandlung aufzeigen und eine objektive Messung von Müdigkeit ermöglichen.

Im Kern unserer Zellen befindet sich das komplexe, der langfristigen Speicherung genetischer Informationen dienende und die für Fortbestand und biologische Entwicklung notwendigen genetischen Anweisungen tragende DNA-Molekül. Die Anweisungen in der DNA werden durch Gene ausgedrückt; die Gesamtheit aller Anweisungen der DNA heißt Genom.

Die Gene des Genoms werden in bestimmten Zellen zu bestimmten Zeiten exprimiert. Epigenetische Mechanismen gewährleisten dieses systematische Arbeiten. Die Gesamtheit aller an epigenetischen Regelungen und Mechanismen beteiligten Elemente heißt Epigenom.

Abbildungsbeschreibung: Epigenetik bedeutet jenseits der Genetik und untersucht das Verhalten und die Regulation von Genen. Epigenetische Mechanismen verändern nicht die Struktur von DNA oder Genen, bestimmen jedoch, ob ein Gen aktiv ist. Die Genexpression verändert sich also ohne Mutation. Zu den bekanntesten epigenetischen Veränderungen gehören DNA-Methylierung und Histonmodifikation.

Altersmessung mit der epigenetischen Uhr

Epigenetische Uhren messen den DNA-Methylierungszustand bestimmter Regionen im gesamten Genom und haben sich als zuverlässige Beurteilungsinstrumente des biologischen Alters erwiesen. Manche können sowohl das Krebsrisiko als auch krebsbedingte Sterblichkeit vorhersagen.

Hinweis: Alter wird als chronologisches und biologisches Alter beschrieben. Das chronologische Alter ist unser Kalenderalter; das biologische Alter bezeichnet das Alter von Körper, Zellen und Organen, also unseren funktionellen Zustand, und wird auch tatsächliches Alter genannt. Es liegt bei manchen Menschen unter, bei anderen über dem chronologischen Alter.

Epigenetische Altersbeschleunigung

Cancer veröffentlichte eine neue Studie, in der eine epigenetische Uhr zeigte, dass die Behandlung von Patienten mit Kopf-Hals-Krebs mit einem DNA-Methylierungsalter verbunden war, das über dem chronologischen Alter der Person lag. Diese Veränderung wird als epigenetische Altersbeschleunigung bezeichnet.

Darüber hinaus war die epigenetische Altersbeschleunigung mit einer Zunahme entzündlicher Moleküle und der von Patienten berichteten Müdigkeit verbunden. Nach Ansicht der Forschenden deuten die Ergebnisse darauf hin, dass epigenetische Uhren einen objektiven Ansatz zur Beurteilung und Überwachung von Müdigkeit bieten könnten.

Die leitende Forscherin Dr. Canhua Xiao, außerordentliche Professorin an der Emory University School of Nursing in Atlanta, erklärte: „Unsere Studie gehört zu den ersten, die bei Krebspatienten den Zusammenhang zwischen epigenetischer Altersbeschleunigung, Entzündung und Müdigkeit untersuchen“.

Verborgener Mechanismus hinter Müdigkeit: DNA-Methylierung

Die Forschenden zeigten, dass fast alle Patienten mit Kopf-Hals-Krebs nach Strahlentherapie und Chemotherapie Müdigkeit erleben, die bis zu 2 Jahre nach der Behandlung anhalten kann.

Dr. Xiao und Kollegen hatten bereits einen starken Zusammenhang zwischen stärkerer Müdigkeit und erhöhter Entzündung beobachtet. Die zugrunde liegenden biologischen Prozesse und die mögliche Rolle der DNA-Methylierung waren jedoch unbekannt.

Vor diesem Hintergrund untersuchten die Forschenden Patienten mit Kopf-Hals-Krebs ohne Metastasen in entfernten Geweben. Die Studie umfasste 133 Patienten, überwiegend Männer (72%) und Weiße. Etwa die Hälfte der Krebserkrankungen (53%) war mit einer HPV-Infektion verbunden.

Alle Patienten erhielten Strahlentherapie. Die meisten (80%) bekamen gleichzeitig Chemotherapie, und 41% wurden ungefähr 1 Monat vor Beginn der Strahlentherapie operiert.

Die Forschenden bewerteten epigenetische Altersbeschleunigung, Müdigkeit und Entzündung zu 4 Zeitpunkten: vor und unmittelbar nach der Strahlentherapie sowie 6 und 12 Monate nach ihrem Abschluss.

Die epigenetische Altersbeschleunigung wurde mit der epigenetischen Uhr DNAm PhenoAge berechnet. Die Müdigkeit wurde mit dem Fragebogen Multidimensional Fatigue Inventory (MFI-20) erfasst, die Entzündung anhand der Konzentrationen entzündlicher Marker im Plasma.

Die größte Zunahme der epigenetischen Altersbeschleunigung trat unmittelbar nach der Strahlentherapie auf. Gegenüber dem Ausgangswert war sie dann durchschnittlich 4,9 Jahre höher. Nach 6 und 12 Monaten bestand keine signifikante Zunahme mehr.

Bei Patienten mit Chemotherapie fanden die Forschenden am Behandlungsende außerdem eine deutlich stärkere epigenetische Altersbeschleunigung als bei Patienten ohne Chemotherapie (4,7 Jahre).

Die Hälfte der Patienten berichtete zu einem Zeitpunkt der Studie, besonders unmittelbar nach der Behandlung, über starke Müdigkeit. Ihre epigenetische Altersbeschleunigung war im Durchschnitt 3,1 Jahre höher als bei Patienten mit geringer Müdigkeit.

Die Studie zeigte zudem einen starken Zusammenhang zwischen epigenetischer Altersbeschleunigung und erhöhten Entzündungsmarkern, insbesondere C-reaktivem Protein (CRP) und Interleukin-6 (IL-6).

Im Verlauf war die epigenetische Altersbeschleunigung bei hohem CRP um 4,6 Jahre und bei hohem IL-6 um 5,9 Jahre größer als bei Patienten mit niedrigen Werten dieser Marker.

Die Forschenden stellten fest, dass die Konzentrationen von CRP, IL-6 und IL-1-Rezeptorantagonisten den beobachteten Zusammenhang zwischen epigenetischer Altersbeschleunigung und Müdigkeit erklärten.

Verursacht epigenetisches Altern Müdigkeit und andere Folgen?

Dr. Xiao betonte, es gebe keine eindeutige Antwort darauf, ob epigenetisches Altern tatsächlich Entzündung oder Müdigkeit verursacht oder umgekehrt. Bereits vor der Krebsbehandlung fanden die Forschenden einen starken Zusammenhang zwischen epigenetischem Altern, Entzündung und Müdigkeit.

Dr. Xiao sagte: „Unabhängig davon, ob Patienten behandelt wurden, hatten sie bei stärkerer epigenetischer Altersbeschleunigung mehr Entzündung und Müdigkeit“.

Auch die Ursache des beschleunigten epigenetischen Alterns nach einer Krebsbehandlung ist unklar. Dr. Xiao und Kollegen schlagen folgendes mögliche Szenario vor: Strahlen- und Chemotherapie verursachen DNA-Schäden, die Veränderungen der DNA-Methylierung auslösen und zur Zellalterung führen. Dies verstärkt Entzündung und damit Müdigkeit. In den Monaten danach verlangsamt sich das epigenetische Altern und gleicht sich dem chronologischen Alter nahezu an, weil die Zellen Zeit zur Reparatur der DNA-Schäden haben.

Dr. Xiao betont jedoch, dass weitere Forschung nötig ist, um zu verstehen, was tatsächlich geschieht.

Bei Patienten mit Brustkrebs im Frühstadium zeigte eine separate Studie ebenfalls eine Zunahme der epigenetischen Altersbeschleunigung nach Strahlentherapie. Den Zusammenhang mit Müdigkeit untersuchten die Forschenden jedoch nicht. Dr. Xiao sagte: „Ich vermute, dass beschleunigtes Altern wahrscheinlich mit vielen Folgen von Krebs verbunden ist. Wir wollen untersuchen, ob auch zahlreiche Krebsbehandlungen wie zielgerichtete Therapien und Immuncheckpoint-Inhibitoren mit einer epigenetischen Altersbeschleunigung zusammenhängen“.

Ist epigenetische Altersbeschleunigung Ursache oder Folge?

Eine weitere Frage lautet, ob epigenetische Altersbeschleunigung die Entstehung von Krebs und anderen altersbedingten Erkrankungen unmittelbar verursacht. Professor William M. Grady vom Fred Hutchinson Cancer Research Center untersucht epigenetische Altersbeschleunigung bei Krebspatienten. Er weist darauf hin, dass ein Teil dieser Patienten unabhängig von der Behandlung eine ausgeprägte Altersbeschleunigung aufweist.

Dass epigenetische Altersbeschleunigung bereits einige Jahre vor Krebsbeginn nachweisbar sein kann, spricht laut Dr. Grady einerseits für einen möglichen ursächlichen Zusammenhang. Andererseits könnte sie lediglich die Ansammlung alternder Zellen oder andere altersbedingte Veränderungen anzeigen, die Krebs verursachen.

Können epigenetische Uhren die Ergebnisse von Krebspatienten verbessern?

Die Ergebnisse zeigen Forschungsfelder auf, um negative Auswirkungen von Krebs und Krebsbehandlung zu verhindern oder zu verringern. Dr. Xiao sagte: „Wenn wir Strategien haben, um Altern zu verlangsamen und Entzündung zu verringern, könnten die Ergebnisse für Patienten besser werden. Das ist unser endgültiges Ziel“.

Doch die Fähigkeit, biologisches Altern zu verlangsamen, ist „zumindest derzeit“ weit von der Realität entfernt.

Dr. Grady sagte: „So gern wir ein Medikament hätten, das epigenetisches Altern umkehren könnte: Solche Mittel gibt es nicht“ und ergänzte, es gebe zwar Medikamente, die bekanntermaßen die DNA-Methylierung verändern, diese seien jedoch ausgesprochen toxisch.

Sue S. Yom, Professorin an der University of California, war nicht an der Studie beteiligt, schrieb aber in Cancer einen Leitartikel: Eine unmittelbarere Bedeutung könnte sein, dass eine etablierte Methode – die Berechnung epigenetischer Altersbeschleunigung mittels DNAm FenoAge – ein objektives biologisches Maß für Müdigkeit und andere Lebensqualitätsprobleme von Krebspatienten liefern könnte.

Dr. Yom hält es für unwahrscheinlich, dass die Berechnung epigenetischer Altersbeschleunigung Teil der klinischen Praxis wird, da es sich um eine hochentwickelte Technik handelt. Für die Forschung könne sie jedoch wichtig werden und Instrumente wie den MFI-20-Fragebogen zur Feststellung von Vorhandensein und Schwere der Müdigkeit verbessern. In vielen Studien der Krebsliteratur werde zudem geprüft, ob Entzündungsmarker wie die hier untersuchten biologische Maße für Müdigkeit und andere klinische Ergebnisse seien. Diese Marker hätten sich jedoch nicht als zuverlässig erwiesen: Sie unterscheiden sich zwischen normalen Patienten stark und können bei derselben Person durch kurzfristige Veränderungen wie eine leichte allergische Reaktion erheblich schwanken.

Dr. Yom: „Ich denke, die Methode der epigenetischen Altersbeschleunigung ist wahrscheinlich stabiler.“

„Je mehr Biologie und Physiologie wir dabei einbeziehen können, desto objektiver erscheint es und desto mehr Finanzierung könnte möglich werden.“