Human Papilloma Virüsü (HPV) hücrelerin kontrolsüz bölünmesini önleyen faktörleri baskılayarak aşırı çoğalmaya neden olmaktadır. Bilinen 179 tane alt türü olan virüsün 16, 18, 31, 33 suşları, insanlarda kanser riski açısından yüksek türlerdir. Bununla birlikte, farklı alt türler siğilden kansere kadar farklı klinik etki oluşturabilmektedir. HPV; genital siğil, baş-boyun, vajina-vulva, penis, makat, rahim ağzı ve rektum kanserleri ile ilişkilendirilmektedir.
- İlgili Konu: HPV – Human Papillomavirus nedir ve nasıl kansere nasıl yol açar?
HPV ilişkili baş-boyun kanserlerinin oranı artmaktadır. Önceden baş-boyun kanserlerinin çoğunun nedeni sigara ve alkol tüketimi iken (ülkemiz için hala böyledir), günümüzde batılı toplumlarda baş-boyun kanserlerinde HPV pozitifliğinin oranı yarıyı geçmiş durumdadır. Son yapılan çalışmalarda baş boyun kanserlerinin %25’i, orofarinks (ağız boşluğu ve yutak) kanserlerinin %60’ının HPV kaynaklı olduğu gösterilmiştir.
Ağız boşluğu, tonsiller, nazofarinks (geniz), farinks (yutak) ve larinks (gırtlak) bölgelerinde oluşan kanserler, baş-boyun kanserlerini oluşturur.
Skuamöz (yassı) hücreli kanser, baş boyun bölgesinde görülen kanserlerin en sık görülen tipi olup aynı zamanda dünya genelinde 6. en sık görülen kanser türüdür. Yassı hücreli baş boyun kanserlerinin en büyük risk faktörleri alkol ve sigara kullanımı olmakla birlikte, HPV ile serviks (rahim ağzı) kanseri ilişkisini gösteren Dr. Harald zur Hausen 1970 yılında bu keşfiyle Nobel Ödülü’nü kazanmıştır. Ardından devam eden çalışmalarda 1983 yılında HPV ile bir baş boyun kanseri türü olan orofarinks kanserinin ilişkisi bulunmuştur.
HPV ilişkili yassı hücreli baş boyun kanserli (YHBBK) kişilerin %80’inde alt tip olarak HPV 16 tespit edilmiştir. 515 YHBBK'li olgunun incelendiği bir çalışmada, alt gruplara bakıldığı zaman %14 olguda HPV pozitifliği saptanmış ve bunların %84’ü HPV16, %16’sı HPV12, kalan kısmını ise diğer alt tipler oluşturmuştur.
Orofarinks kanseri üzerine yapılan bir çalışmada ise 529 olgu incelenmiş %61’i HPV16, %11’i ise diğer alt tiplerle ilişkili bulunmuştur.
HPV ilişkili tümörlerde 3 protein (E5, E6 ve E7) kontrolsüz hücre çoğalmasından sorumludur. E6 ve E7 kontrollü ve hasarlı hücre ölümünü sağlayan p53 ve retinoblostoma (Rb) genlerini baskılayarak etkisini göstermektedirler.
HPV ilişkili baş-boyun kanserlerinin hastalık seyri nasıldır?
HPV ilişkili baş boyun kanserleriyle HPV ilişkili olmayanlar farklı klinik göstermektedir.
HPV kaynaklı olanlar daha erken yaşlarda ortaya çıkmakta ve yoğun alkol ve sigara tüketimiyle daha az ilişkisi bulunmakta, tümörler daha küçük, hücresel değişimi az ve daha sık lenf nodu metastazları görülmektedir.
1973-2003 yılları arasında geriye dönük yapılan bir çalışma sonuçlarına göre sigara ilişkili baş-boyun kanseri önceki yıllara göre %1,85 azalmış, HPV ilişkili baş boyun kanserleri ise %0.8 artış göstermiştir. Aynı zamanda HPV ilişkili olanlarda özellikle orofarinks kanserinde artış görülürken, sigara ilişkili kanserde ise ağız, larinks ve hipofarinks (alt yutak) kanserinde artış görülmüştür.
HPV ilişkili tümörler daha hızlı klinik gidişe rağmen lenf nodu metastazları tedavi ile daha hızlı kontrol altına alma ve daha hızlı gerileme görülmektedir. Orofarinks kanserinde ise HPV ilişkili tümörler diğerlerine göre %58 daha fazla sağ kalıma sahip aynı zamanda HPV ilişkili olup sigara kullanmayanlar kullananlara göre daha yüksek sağ kalım göstermektedir.
Orofarinks kanserinde HPV ilişkili olan ve olmayan gruba bakıldığı zaman ikisinde de uzak organ metastazı aynı oranda bulunmuştur. Fakat HPV ilişkili kanserler daha hızlı gelişim göstermesine ve kliniğe daha kötü yansımasına rağmen tedaviye daha iyi cevap vermektedir.
HPV ilişkili baş-boyun kanserlerinde moleküler değişimler nelerdir?
HPV ilişkili olan ve HPV ilişkili olmayan baş boyun kanserlerinde farklı mekanizma kaynaklı p53 ve Rb genlerinin etkilenmesi görülmektedir. HPV ilişkili olan grupta tümör oluşmasını engelleyici bu genler, virüsün E6 ve E7 proteinleri tarafından baskılanmaktadır. HPV ilişkili olmayan grupta ise genetik yatkınlık veya diğer karsinojen etkenlere (sigara ve alkol özellikle) bağlı olarak bu genlerde mutasyonlar meydana gelerek çalışmaları etkilenmektedir. İki grupta da TP63, SOX2 ve PIK3CA onkogenlerinde (hücrelerde aşırı çoğalmaya neden olan genler) aktifleşme görülmektedir. Bu genlerin yanında iki türde farklı genleri de etkilemektedir. Örneğin HPV ilişkili olan grupta TRAF3 geninde baskılanma, PIK3CA geninde aktifleşme, CASP8 geninde artmış aktivasyon; HPV ilişkili olmayan grupta ise CASP8 ve HRAS genlerinde mutasyon ve 1. kromozomun q kolunda artmış aktivite görülmektedir.
HPV ilişkili kanserlerde biyolojik belirteç olarak mikro-RNA
MikroRNA’lar (miRNA) genlerin çalışmasını etkileyerek hem kansere neden olan genlerin (onkogen) hem de tümör baskılayıcı genlerin aktivasyonunu etkilemektedir. Yapılan çalışmalarda ölçülen miRNA düzeyleri ile baş-boyun kanserlerinin prognoz (hastalık gidişatı), yaşam beklentisi ve uzak organ yayılımı ile ilişkili olabileceği görülmüştür. Aynı zamanda tedavi yanıtını gözlemek için de kullanılabileceği düşünülmektedir. miRNA ölçümleri günümüz pratiğinde rutin olarak kullanılmasa da rutin pratiğe kazandırmak için çalışmalar devam etmektedir.
- RNA nedir, ne işe yarar? Kanser tanı ve tedavisinde kullanımı
HPV ilişkili baş boyun kanserlerinde tedaviye yaklaşım
HPV ilişkili grup ile HPV ilişkili olmayan grup arasında klinik özelliklerin farklı olması nedeniyle HPV durumu bu hastalıklar için belirleyici bir prognostik (hastalığın seyrini etkileyen) faktördür.
HPV ilişkili olan grup radyoterapiye daha duyarlıdır ve kendine has tedavi yaklaşımı bulunmaktadır. Bu noktada radyasyon E6 tarafından baskılanan p53 üzerindeki bu baskıyı azaltarak apoptozu (programlı hücre ölümü), yani kanserli hücre ölümünü artırmaktadır. Aynı zamanda HPV ilişkili olmayan grup diğer gruba göre daha hipoksik (dokuda oksijen azlığı) olduğu için radyoterapiye cevabı daha az görülmektedir.
Sigara kullanımı özellikle HPV ilişkili olmayan grupta önemli risk faktörüdür ve aşırı sigara tüketimi kötü prognozla beraberdir. Sigara aynı zamanda HPV ilişkili grupta da önemli bir risk faktörüdür. Evre 3 ve evre 4 yassı hücreli baş boyun kanserli 96 hasta ile yapılan bir çalışmada, HPV ilişkili olmayan, yani HPV negatif grupta 20 paket yıl sigara tüketin bireylerin 5 yıllık sağ kalımları %63 olarak görülmüştür. HPV pozitif ise 20 paket yılından fazla sigara tüketimi olan bireylerin 5 yıllık sağ kalım oranı %80 iken, 20 paket yılından daha az sigara tüketen bireylerin 5 yıllı sağ kalım oraları ise %95 bulunmuştur.
Ayrıca HPV pozitif baş boyun kanserlerinin bağışıklık sistemini daha çok uyararak, immünoterapilere daha iyi yanıt verdiği görülmüştür. HPV pozitif olgularda E7 proteini aracılı olarak T hücre seviyesinde artış görülmektedir. Bu artışın potansiyel bir biyobelirteç olabileceği de düşünülmektedir.
Baş boyun kanserlerine kür (şifa, tam tedavi) sağlamak için, agresif bir tedavi yaklaşımı uygulanmaktadır. Cerrahi, radyoterapi ve kemoterapi sonucunda mukozit (ağız yarası), ağrı, bulantı, kan parametrelerinde değişiklikler, ödem, ağrılı yutma ve göz kuruluğu gibi tedavi yan etkileri görülebilmektedir. Bu noktada risk faktörleri ve prognostik faktörlerin belirlenmesi önemlidir. Böylece en iyi tedavi rejimi belirlenerek tedavi yan etkileri minimuma indirmek amaçlanmaktadır.
HPV ilişkili grupta HPV 16’nın en sık görülen alt tür olduğunu belirtmiştik. Burada alt türler arası da klinik ve tedaviye yanıt değişmektedir. İlginç bir bulgu olarak HPV16 pozitif baş boyun kanserleri diğerlerine göre daha genç yaşta görülmektedir (tanı anında ortanca yaş 56-57). Yapılan bir çalışmada HPV16 ilişkili orofaringeal kanserinde 5 yıllık sağ kalım %65, diğer yüksek riskli HPV ilişkili grupta %46, HPV ilişkili olmayan grupta ise %28 olarak görülmüştür. Bu nedenle tedaviyi belirlemede HPV ilişkisi ve alt türlerin önemli olduğu, bu ilişkilere bağlı olarak tedavi yaklaşım ve yoğunluğunun değişebileceği görülmektedir.
Sonuç olarak, HPV ve baş boyun kanseri arasındaki ilişki aydınlatılmaya devam etmektedir. Yapılan çalışmalarda HPV ilişkili ve ilişkili olmayan grup arasında hastalığa neden olan mekanizma, tedaviye yanıt ve sağ kalım oranları açısından farklar ortaya koyulmuş bu sayede en doğru tedavi yöntemi, en uygun dozda yaklaşım ile minimum yan etki ile maksimum etkinlik amaçlanmaktadır. Bununla birlikte HPV ilişkili kanserlerin, HPV aşısı ile önlenebileceğini hatırlatalım.
*
Aşağıdaki infografik poster ile, hızlı bir şekilde baş-boyun kanserleri hakkında kapsamlı bilgi edinebilirsiniz.
