PD-L1 Negatif Baş-Boyun Kanserlerinde Kemoterapisiz Yeni Tedavi: Eftilagimod Alfa

Soğuk Tümörlere Karşı Etkili İmmünoterapi Kombinasyonu!

Soğuk tümör, bağışıklık sistemi hücrelerinin (özellikle T hücrelerinin) tümör mikroçevresine yeterince girmediği, dolayısıyla immünoterapilere düşük yanıt veren tümörleri tanımlar. Bu tür tümörlerde antijen sunumu zayıf, immün aktivite baskılanmış durumdadır.

İmmünoterapiler, yassı hücreli baş-boyun kanseri (YHBBK) tedavisinde devrim yaratmış olsa da, PD-L1 ekspresyonu düşük olan “soğuk tümörlü” hastalarda etkinlikleri sınırlı kalmıştır. Bu hasta grubu için onaylı kemoterapi içermeyen bir immünoterapi kombinasyonu bulunmamaktadır. Ancak, 2025 yılında açıklanan faz 2b TACTI-003/KEYNOTE-C34 çalışmasının B kohortundan elde edilen yeni sonuçlar, bu alanda büyük bir boşluğu doldurabilecek potansiyele işaret ediyor.

---

---

TACTI-003 Çalışması: Yaşam Süresinde Belirgin Artış

TACTI-003 çalışmasında, PD-L1 CPS <1 olan, yani PD-L1 ekspresyonu düşük olan tekrarlayan veya metastatik YHBBK hastaları sadece eftilagimod alfa (efti) + pembrolizumab (Keytruda) kombinasyonunu aldı.

Eftilagimod Alfa Etki Mekanizması Nasıldır?

• Eftilagimod alfa, LAG-3 (Lymphocyte Activation Gene-3) proteininin çözünebilir bir füzyon proteini formudur.

• Bu ilaç, bağışıklık sisteminin önemli antijen sunan hücreleri olan dendritik hücreler üzerindeki MHC sınıf II moleküllerine bağlanır.

• Bu bağlanma, T hücrelerinin özellikle CD8+ sitotoksik T hücrelerinin aktivasyonunu ve çoğalmasını teşvik eder.

• Aynı zamanda doğal öldürücü (NK) hücreleri de aktive edebilir.

Sonuç: olarak eftilagimod antijen sunumunu ve T hücre cevabını güçlendirerek, tümöre karşı daha güçlü ve kalıcı bir bağışıklık yanıtı oluşturur.

Pembrolizumab gibi PD-1 inhibitörleriyle birlikte kullanıldığında, bağışıklık sisteminin farklı kollarını sinerjistik şekilde uyarır:

• Efti: T hücre aktivasyonunu başlatır

• Pembrolizumab: Tümörün bu yanıtı baskılamasını engeller

---

Sağkalımda 2 Kat Artış

• Çalışma tipi: Açık etiketli, çok merkezli, faz 2b klinik araştırma

• Katılımcı profili:

  • Metastatik veya tekrarlayan YHBBK hastaları
  • Lokal tedaviyle kür şansı olmayan, oral kavite, orofarenks, hipofarenks veya larenks kaynaklı tümör
  • ECOG performans skoru 0–1

• Kohort A: PD-L1 CPS ≥1 → Efti + pembrolizumab vs. tek başına pembrolizumab (randomize)

• Kohort B: PD-L1 CPS <1 → Sadece efti + pembrolizumab

• Birincil sonlanım noktası: Objektif yanıt oranı (ORR)

• İkincil sonlanım noktaları: Genel sağkalım (OS), hastalık kontrol oranı (DCR), progresyonsuz sağkalım (PFS), güvenlik, yaşam kalitesi

Kohort B Sonuçları (PD-L1 CPS <1 Hasta Grubu)

• Değerlendirilebilir hasta sayısı: 31
• Veri kesim tarihi: 31 Mart 2025

Ortanca Genel Sağkalım (OS):

Efti kombinasyonu ile sağkalım neredeyse 2 katına çıktı!

---

Yanıt Oranlarında 7 Kat Artış

Önceki verilerle karşılaştırıldığında, efti + pembrolizumab kombinasyonu dikkat çekici yanıt oranları sağladı:

• Objektif yanıt oranı (ORR): %35,5
  (Tarihsel ORR: %5,4)

• Hastalığı kontrol oranı (DCR): %58,1
  (Tarihsel DCR: %32,4)

Bu sonuçlar, immün yanıtın uyarılması açısından “soğuk” olarak nitelendirilen tümörlerde bile kombine immünoterapilerin etkinliğini ortaya koyuyor.

---

Güvenlik Verileri: Yeni Bir Yan Etki Sinyali Yok

TACTI-003 çalışmasında, efti + pembrolizumab kombinasyonu herhangi bir yeni güvenlik sinyali ile ilişkilendirilmedi. Bu, tedavinin sadece etkili değil, aynı zamanda tolere edilebilir olduğunu gösteriyor.

---

Regülasyon Süreci: FDA Hızlı Takip Statüsü Verdi

Bu umut vadeden sonuçların ardından:

• FDA, Nisan 2021'de efti + pembrolizumab kombinasyonuna “fast track” (hızlı takip) statüsü verdi.

• Regülasyon görüşmeleri için Immutep firmasının FDA ile toplantı yapması planlanıyor.

• Çalışmanın nihai analizleri ve ek güncellemeleri 2025 yılı içinde duyurulacak.

---

Yorum ve Sonuç

PD-L1 düşük olan baş-boyun kanserli hastalar için bu kadar güçlü sağkalım verileri görmek heyecan verici. Bu kombinasyon, anti-PD-1 monoterapiye göre 7 kat daha fazla yanıt oranı ve 2 kat daha uzun yaşam süresi sağladı.

Efti + pembrolizumab kombinasyonu, özellikle soğuk tümörlü HNSCC hastaları için çığır açabilecek nitelikte bir gelişme sunuyor. Hem etkililik hem de güvenlik açısından umut verici veriler sunan bu kombinasyon, yakın gelecekte yeni bir immünoterapi standardı olabilir.

2025 yılı içinde çalışmanın daha geniş sonuçlarının ve FDA kararının açıklanması bekleniyor.