Эпигенетические часы для определения биологического старения после лечения рака

Эпигенетические часы могут выявлять биологическое старение после лечения рака и позволять объективно измерять утомляемость.

В ядре наших клеток находится сложная молекула, обеспечивающая длительное хранение генетической информации и несущая генетические инструкции, необходимые для продолжения поколений и биологического развития, — DNA. Эти инструкции в DNA выражаются генами, а совокупность всех инструкций DNA называется геномом в целом.

Гены генома экспрессируются в определённых клетках и в определённое время. Такая систематическая работа генов обеспечивается эпигенетическими механизмами. Совокупность всех структур, участвующих в эпигенетической регуляции и механизмах, называется эпигеномом в целом.

Пояснение к рисунку: эпигенетика означает «за пределами генетики» и изучает поведение и регуляцию генов. Эпигенетические механизмы не меняют структуру DNA и генов, но определяют, будет ли ген активен, то есть экспрессия генов меняется без мутации. Наиболее известные эпигенетические изменения — метилирование DNA и модификация гистонов.

Измерение возраста эпигенетическими часами

Эпигенетические часы, измеряющие состояние метилирования DNA в определённых участках генома, стали надёжными средствами оценки биологического возраста. Некоторые из них могут прогнозировать риск развития рака и смерти от него.

Примечание: возраст описывают двумя способами — как хронологический и биологический. Хронологический возраст означает календарный возраст, а биологический — возраст тела / клеток / органов, иначе говоря, функциональное состояние; его также называют истинным возрастом. У одних людей биологический возраст ниже хронологического, у других — выше.

Ускорение эпигенетического возраста

Cancer: в новом исследовании, опубликованном в этом журнале, эпигенетические часы показали, что лечение пациентов с раком головы и шеи связано с состоянием, определяемым как возраст по метилированию DNA, превышающий хронологический возраст человека, — ускорением эпигенетического возраста согласно результатам исследования.

Кроме того, ускорение эпигенетического возраста было связано с увеличением количества воспалительных молекул и с отмечаемой самим пациентом утомляемостью согласно полученным данным. По мнению исследователей, результаты позволяют предположить, что эпигенетические часы могут обеспечивать объективный подход к оценке и наблюдению за утомляемостью.

Ведущий исследователь доцент д-р Canhua Xiao из Школы сестринского дела Университета Эмори в Атланте «Наша работа — одно из первых исследований связи ускорения эпигенетического возраста с воспалением и утомляемостью у онкологических пациентов», — сказала она.

Скрытый механизм утомляемости: метилирование DNA

Исследователи показали, что почти все пациенты с раком головы и шеи испытывают утомляемость после лучевой терапии и химиотерапии и что она может сохраняться до 2 лет после лечения.

Ранее д-р Xiao и коллеги наблюдали сильную связь между большей утомляемостью и усилением воспаления, однако биологические процессы, лежащие в основе этих изменений, и возможная роль метилирования DNA оставались неизвестными.

Учитывая это, исследователи провели исследование пациентов с раком головы и шеи без метастазов в отдалённые ткани; в него вошли 133 пациента. Большинство были мужчинами (72%) и белыми. Примерно половина опухолей (53%) была связана с инфекцией HPV по данным исследования.

Все пациенты получили лучевую терапию. Большинство (80%) одновременно получали химиотерапию, а 41% перенесли операцию примерно за 1 месяц до начала облучения.

Исследователи оценивали ускорение эпигенетического возраста, утомляемость и воспаление в 4 временных точках: до лучевой терапии, сразу после неё, через 6 месяцев после завершения и через 12 месяцев после её окончания.

Ускорение эпигенетического возраста рассчитывали с помощью эпигенетических часов DNAm PhenoAge. Уровень утомляемости оценивали с помощью опросника «Многомерный перечень утомляемости» (MFI-20), а воспаление — измеряя уровни воспалительных маркеров в плазме.

Наибольший рост ускорения эпигенетического возраста наблюдался сразу после лучевой терапии. В этот момент оно было в среднем на 4,9 года выше, чем до облучения. Через 6 и 12 месяцев после лучевой терапии значимого увеличения ускорения эпигенетического возраста не было.

У получавших химиотерапию пациентов исследователи также обнаружили значимое увеличение ускорения эпигенетического возраста к концу лечения по сравнению с не получавшими её (4,7 года).

Половина пациентов сообщила о сильной утомляемости в какой-то момент исследования, особенно сразу после лечения. По сравнению с пациентами с низкой утомляемостью у них ускорение эпигенетического возраста было в среднем на 3,1 года выше.

Работа также показала сильную связь ускорения эпигенетического возраста с высокими уровнями воспалительных маркеров, особенно C-реактивного белка (CRP) и интерлейкина-6 (IL-6).

С течением времени ускорение эпигенетического возраста было на 4,6 года выше у пациентов с высоким CRP и на 5,9 года выше у пациентов с высоким IL-6 по сравнению с пациентами с низкими уровнями этих маркеров.

Исследователи установили, что уровни CRP, IL-6 и антагониста рецептора IL-1 объясняют наблюдаемую связь между ускорением эпигенетического возраста и утомляемостью.

Вызывает ли эпигенетическое старение утомляемость и другие последствия?

Д-р Xiao отметила, что однозначного ответа на вопрос, вызывает ли эпигенетическое старение воспаление или утомляемость либо наоборот, пока нет. Исследователи обнаружили сильную связь эпигенетического старения, воспаления и утомляемости ещё до начала лечения рака.

Д-р Xiao «Независимо от того, проходили пациенты лечение или нет, при большем ускорении эпигенетического возраста у них были более выражены воспаление и утомляемость», — сказала она.

Также неясно, что вызывает ускорение эпигенетического старения после лечения рака. Один из возможных сценариев, предложенных д-ром Xiao и коллегами, выглядит так: лучевая терапия и химиотерапия повреждают DNA, что запускает изменения её метилирования и вызывает старение клеток; это усиливает воспаление и, следовательно, утомляемость. В последующие после лечения месяцы эпигенетическое старение замедляется и почти соответствует хронологическому возрасту, поскольку клетки получают время на восстановление повреждений DNA.

Однако д-р Xiao подчёркивает, что для понимания реальных процессов необходимы дополнительные исследования.

В отдельном исследовании пациентов с ранней стадией рака молочной железы также обнаружили увеличение ускорения эпигенетического возраста после лучевой терапии. Но связь этого показателя с утомляемостью не изучалась. Д-р Xiao «Я предполагаю, что ускорение старения, вероятно, связано со многими последствиями рака. Таргетные препараты и ингибиторы иммунных контрольных точек — мы планируем выяснить, связаны ли и многие такие виды лечения рака с ускорением эпигенетического возраста», — сказала она.

Ускорение эпигенетического возраста — причина или следствие?

Ещё один вопрос состоит в том, вызывает ли ускорение эпигенетического возраста развитие рака и других возрастных заболеваний напрямую. Профессор William M. Grady из Центра исследований рака Фреда Хатчинсона, изучающий этот показатель у онкологических пациентов, также отмечает, что у части пациентов наблюдается выраженное ускорение эпигенетического возраста независимо от лечения рака.

Д-р Grady объяснил: с одной стороны, выявление ускорения эпигенетического возраста за несколько лет до начала рака позволяет предполагать причинную связь. С другой стороны, оно может быть лишь показателем накопления стареющих клеток или других возрастных факторов, вызывающих рак.

Могут ли эпигенетические часы помочь улучшить результаты лечения онкологических пациентов?

Результаты этой работы указывают направления исследований для предотвращения или уменьшения неблагоприятных эффектов рака и его лечения. Д-р Xiao «Если у нас будут стратегии замедления старения и уменьшения воспаления, результаты лечения пациентов могут улучшиться. Это наша конечная цель», — сказала она.

Но «по крайней мере пока» возможность замедлить биологическое старение далека от реальности.

Д-р Grady «Нам очень хотелось бы иметь лекарство, способное обратить эпигенетическое старение вспять, но таких средств нет», — сказал он, добавив, что препараты, изменяющие метилирование DNA, существуют, однако они весьма токсичны.

Профессор Калифорнийского университета Sue S. Yom не участвовала в исследовании, но написала в Cancer редакционную статью: более непосредственное значение работы может состоять в предположении, что устоявшаяся методика — расчёт ускорения эпигенетического возраста с помощью DNAm FenoAge — способна дать онкологическим пациентам объективную биологическую оценку утомляемости и других проблем качества жизни.

Д-р Yom считает маловероятным включение расчёта ускорения эпигенетического возраста в клиническую практику, поскольку это весьма сложная техника. Но она может стать важным исследовательским инструментом и помочь развить такие средства оценки наличия и выраженности утомляемости, как опросник MFI-20. Она добавила, что в онкологической литературе много работ, изучающих, являются ли уровни воспалительных маркеров, подобных оценённым в этой работе, биологическими показателями утомляемости и других клинических исходов. Однако эти маркеры оказались ненадёжными: они сильно различаются у обычных пациентов и могут значительно колебаться у одного человека из-за кратковременных изменений, например лёгкой аллергической реакции.

Д-р Yom: «Мне кажется, метод ускорения эпигенетического возраста, вероятно, более стабилен».

«Чем больше биологии и физиологии мы сможем привнести в эту область, тем объективнее она будет выглядеть и тем больше финансирования сможет получить».