Determinarea îmbătrânirii biologice după tratamentul cancerului cu ajutorul ceasului epigenetic

Ceasul epigenetic poate dezvălui îmbătrânirea biologică după tratamentul cancerului și poate permite măsurarea obiectivă a oboselii.

În nucleul celulelor noastre se află molecula complexă care asigură păstrarea pe termen lung a informației genetice și poartă instrucțiunile genetice necesare continuității generațiilor și dezvoltării lor biologice, numită ADN. Instrucțiunile din ADN sunt exprimate prin gene, iar totalitatea instrucțiunilor din ADN se numește genom.

Genele din genom sunt exprimate în anumite celule și în anumite momente. Funcționarea sistematică a genelor în acest mod este asigurată prin mecanisme epigenetice. Totalitatea structurilor implicate în reglările și mecanismele epigenetice se numește epigenom.

Explicația figurii: Epigenetica înseamnă dincolo de genetică și studiază modul în care se comportă și sunt reglate genele. Mecanismele epigenetice nu modifică structura ADN-ului și a genelor, dar stabilesc dacă gena va fi activă; cu alte cuvinte, expresia genetică se schimbă fără mutație. Cele mai cunoscute modificări epigenetice sunt metilarea ADN-ului și modificarea histonelor.

Măsurarea vârstei cu ceasul epigenetic

Ceasurile epigenetice care măsoară starea metilării ADN-ului în anumite regiuni de-a lungul genomului au apărut ca evaluatori de încredere ai vârstei biologice, iar anumite ceasuri pot prezice atât riscul de a dezvolta cancer, cât și decesul prin cancer.

Notă: Vârsta este descrisă în două forme: cronologică și biologică. Vârsta cronologică reprezintă vârsta noastră calendaristică, în timp ce vârsta biologică reprezintă vârsta corpului / celulelor / organelor noastre, cu alte cuvinte starea noastră funcțională, și este numită și vârstă reală. La unele persoane vârsta biologică este mai mică decât cea cronologică, iar la altele mai mare.

Accelerarea vârstei epigenetice

Cancer este revista în care un nou studiu, folosind un ceas epigenetic, a arătat că tratamentul pacienților cu cancer de cap și gât era asociat cu o vârstă a metilării ADN-ului mai mare decât vârsta cronologică a persoanei, situație definită drept accelerarea vârstei epigenetice.

În plus, accelerarea vârstei epigenetice, creșterile moleculelor inflamatorii și manifestările raportate de pacienți sub formă de oboseală erau asociate. Potrivit cercetătorilor, aceste rezultate sugerează că, pentru evaluarea și monitorizarea oboselii, ceasurile epigenetice ar putea oferi o abordare obiectivă.

Cercetătoarea principală a studiului, conf. dr. Canhua Xiao de la Școala de Asistență Medicală a Universității Emory din Atlanta, a spus: „Studiul nostru se numără printre primele care investighează relația dintre accelerarea vârstei epigenetice, inflamație și oboseală la pacienții cu cancer”.

Mecanismul ascuns din spatele oboselii: metilarea ADN-ului

Cercetătorii au arătat că aproape toți pacienții cu cancer de cap și gât prezintă oboseală după radioterapie și chimioterapie și că oboseala poate dura până la 2 ani după tratament.

Dr. Xiao și colegii săi observaseră anterior o relație puternică între oboseala mai mare și inflamația crescută, însă procesele biologice care susțin aceste modificări și rolul pe care l-ar putea avea metilarea ADN-ului nu erau cunoscute.

Pornind de aici, cercetătorii au efectuat un studiu asupra pacienților cu cancer de cap și gât fără metastaze în țesuturi îndepărtate, în număr de 133. Majoritatea pacienților erau bărbați (72%) și albi. Aproximativ jumătate dintre cancere (53%) erau asociate cu infecția HPV.

Toți pacienții au primit radioterapie. Majoritatea (80%) au primit chimioterapie concomitentă, iar 41% au fost operați cu aproximativ 1 lună înainte de începerea radioterapiei.

Cercetătorii au evaluat accelerarea vârstei epigenetice, oboseala și inflamația în 4 momente: înainte de radioterapie, imediat după radioterapie, la 6 luni după finalizarea radioterapiei și la 12 luni după încheierea ei.

Accelerarea vârstei epigenetice a fost calculată folosind ceasul epigenetic DNAm PhenoAge. Nivelurile de oboseală ale pacienților au fost evaluate cu chestionarul Inventarul Multidimensional al Oboselii (MFI-20), iar inflamația a fost evaluată prin măsurarea nivelurilor markerilor inflamatori din plasmă.

Rezultatele au arătat că cea mai mare creștere a accelerării vârstei epigenetice a apărut imediat după radioterapie. Imediat după radioterapie era, în medie, cu 4,9 ani mai mare decât înainte de radioterapie. La 6 luni și la 12 luni după radioterapie nu a existat o creștere semnificativă a accelerării vârstei epigenetice.

Cercetătorii au constatat și o creștere semnificativă a accelerării vârstei epigenetice la sfârșitul tratamentului la pacienții care primiseră chimioterapie, comparativ cu cei care nu primiseră (4,7 ani).

Jumătate dintre pacienți au raportat oboseală severă la un moment dat în cursul studiului, mai ales imediat după tratament. Acești pacienți aveau, în medie, o accelerare a vârstei epigenetice cu 3,1 ani mai mare decât pacienții cu oboseală redusă.

Studiul a arătat și o relație puternică între accelerarea vârstei epigenetice și nivelurile crescute ale markerilor inflamatori (în special proteina C reactivă (CRP) și interleukina-6 (IL-6)).

În timp, accelerarea vârstei epigenetice era cu 4,6 ani mai mare la pacienții cu CRP crescută și cu 5,9 ani mai mare la cei cu IL-6 crescută, comparativ cu pacienții cu niveluri scăzute ale acestor markeri.

Cercetătorii au constatat că nivelurile CRP, IL-6 și ale antagonistului receptorului IL-1 explicau relația observată între accelerarea vârstei epigenetice și oboseală.

Îmbătrânirea epigenetică provoacă oboseala și alte rezultate?

Dr. Xiao a precizat că nu există un răspuns clar la întrebarea dacă îmbătrânirea epigenetică provoacă într-adevăr inflamație sau oboseală ori invers. Cercetătorii au găsit o relație puternică între îmbătrânirea epigenetică, inflamație și oboseală chiar înainte ca pacienții să primească tratament pentru cancer.

Dr. Xiao a spus: „Indiferent dacă pacienții erau tratați sau nu, dacă accelerarea vârstei lor epigenetice era mai mare, aveau mai multă inflamație și oboseală”.

De asemenea, nu este clar ce provoacă accelerarea îmbătrânirii epigenetice după tratamentul cancerului. Un posibil scenariu propus de dr. Xiao și colegii săi este următorul; radioterapia și chimioterapia provoacă leziuni ale ADN-ului, care declanșează modificări ale metilării ADN-ului și îmbătrânirea celulară, ceea ce duce la inflamație crescută și, prin urmare, la mai multă oboseală. Apoi, în lunile de după tratament, îmbătrânirea epigenetică încetinește și ajunge aproape la nivelul vârstei cronologice, deoarece celulele au timp să repare leziunile ADN-ului.

Totuși, dr. Xiao subliniază că sunt necesare mai multe cercetări pentru a înțelege ce se întâmplă cu adevărat.

Într-un studiu separat efectuat la pacienți cu cancer de sân în stadiu precoce, s-a găsit, în mod similar, o creștere a accelerării vârstei epigenetice după radioterapie. Totuși, cercetătorii nu au analizat relația dintre accelerarea vârstei epigenetice și oboseală. Dr. Xiao a spus: „Presupun că accelerarea îmbătrânirii este probabil asociată cu multe consecințe ale cancerului. Tratamentele țintite și inhibitorii punctelor de control imunitar sunt exemple de tratamente anticanceroase pentru care plănuim să investigăm dacă sunt și ele asociate cu accelerarea vârstei epigenetice.”

Accelerarea vârstei epigenetice este cauză sau consecință?

O altă întrebare este dacă accelerarea vârstei epigenetice provoacă direct dezvoltarea cancerului și a altor boli legate de vârstă. Prof. William M. Grady, de la Centrul de Cercetare a Cancerului Fred Hutchinson, care studiază accelerarea vârstei epigenetice la pacienții cu cancer, atrage și el atenția că un subgrup de pacienți cu cancer prezintă o accelerare epigenetică semnificativă, independent de tratamentul cancerului.

Dr. Grady a arătat că, pe de o parte, faptul că accelerarea vârstei epigenetice poate fi detectată la oameni cu câțiva ani înainte de debutul cancerului sugerează o posibilă relație cauzală, iar pe de altă parte aceasta ar putea fi doar un indicator al acumulării celulelor îmbătrânite sau al altor variabile legate de vârstă care provoacă cancer.

Ceasurile epigenetice pot ajuta la îmbunătățirea rezultatelor pacienților cu cancer?

Rezultatele studiului actual indică domenii care trebuie cercetate pentru a preveni sau reduce efectele negative ale cancerului și ale tratamentului său. Dr. Xiao a spus: „Dacă avem strategii pentru a încetini îmbătrânirea și a reduce inflamația, rezultatele pacienților ar putea fi mai bune. Acesta este scopul nostru final.”

Dar, „cel puțin deocamdată”, capacitatea de a încetini îmbătrânirea biologică este departe de realitate.

Dr. Grady a spus: „Deși ne-am dori foarte mult un medicament care să poată inversa îmbătrânirea epigenetică, astfel de lucruri nu există” și a adăugat că există medicamente cunoscute pentru modificarea metilării ADN-ului, dar că acestea sunt destul de toxice.

Sue S. Yom, profesoară la Universitatea din California, nu a participat la studiu, dar a scris un editorial în Cancer: Un efect mai imediat al studiului ar putea fi sugestia că o metodologie consacrată – calcularea accelerării vârstei epigenetice cu DNAm FenoAge – ar putea oferi pacienților cu cancer o măsurare obiectivă, biologică, a oboselii și a altor probleme legate de calitatea vieții.

Dr. Yom a spus că este puțin probabil ca evaluarea accelerării vârstei epigenetice să devină parte a practicii clinice, deoarece este o tehnică destul de avansată. Totuși, a arătat că ar putea deveni un instrument important de cercetare și ar putea îmbunătăți instrumente precum chestionarul MFI-20 pentru identificarea prezenței și severității oboselii. A adăugat că există multe studii în literatura oncologică ce investighează dacă nivelurile markerilor inflamatori, precum cei evaluați în studiul actual, sunt măsurători biologice ale oboselii și ale altor rezultate clinice. Totuși, acești markeri nu au fost de încredere, deoarece diferă mult între pacienții obișnuiți, iar nivelurile lor pot fluctua semnificativ la o persoană din cauza modificărilor de scurtă durată, precum o reacție alergică ușoară.

Dr. Yom: „Cred că metoda accelerării vârstei epigenetice este probabil mai stabilă.”

„Cu cât putem adăuga mai multă biologie și fiziologie acestui subiect, cu atât pare mai obiectiv și cu atât poate fi posibilă mai multă finanțare.”