Epigenetik saat ile kanser tedavisinden sonra biyolojik yaşlanmayı belirlemek

Epigenetik saat, kanser tedavisinden sonra biyolojik yaşlanmayı ortaya çıkarabilir ve yorgunluğun objektif ölçülmesine imkân sağlayabilir.

Hücrelerimizin çekirdeğinde, genetik bilginin uzun süreli saklanmasını sağlayan, nesillerinin devamı ve biyolojik gelişmeleri için gerekli olan genetik talimatları taşıyan kompleks DNA molekülü bulunur. DNA’da bulunan talimatlar genlerle ifade edilir ve DNA’daki talimatların hepsine birden genom denir.

Genomda bulunan genler, belirli hücrelerde ve belirli zamanlarda ifade edilir. Genlerin bu şekilde sistematik olarak çalışması epigenetik mekanizmalarla sağlanır. Epigenetik düzenlemelerde ve mekanizmalarda yer alan tüm oluşumlara ise epigenom denir.

Şeklin açıklaması: Epigenetik, genetiğin ötesinde anlamına gelir ve genlerin nasıl davrandıklarını, düzenlendiklerini inceler. Epigenetik mekanizmalar, DNA ve gen yapısında değişikliğe neden olmazlar ancak genin aktif olup olmayacağını belirlerler, yani mutasyon olmadan genetik ifade değişir. Epigenetik değişikliklerin en bilinenleri DNA metilasyonu ve histon modifikasyonudur.

Epigenetik saat ile yaş ölçümü

Genom boyunca belirli bölgelerde DNA metilasyon durumunu ölçen epigenetik saatler, biyolojik yaşın güvenilir değerlendiricileri olarak ortaya çıkmıştır ve belirli saatler, kansere bağlı yaşam kaybının yanı sıra kanser geliştirme riskini de öngörebilir.

Not: Yaş; kronolojik ve biyolojik yaş olarak iki biçimde açıklanmaktadır. Kronolojik yaş, takvim yaşımızı ifade ederken, biyolojik yaş bedenimizin / hücrelerimizin / organlarımızın yaşını, bir başka deyişle fonksiyonel durumumuzu ifade eder ve gerçek yaş olarak da adlandırılır. Biyolojik yaş kronolojik yaştan bazıları için daha küçük, bazıları için fazladır.

Epigenetik yaş hızlanması

Cancer adlı dergide yayımlanan yeni bir çalışmada bir epigenetik saat, baş ve boyun kanseri olan hastaların tedavisinin, kişinin kronolojik yaşından daha büyük bir DNA metilasyon yaşına sahip olarak tanımlanan epigenetik yaş hızlanması ile ilişkili olduğunu gösterdi.

Ayrıca epigenetik yaş hızlanması, inflamatuvar moleküllerdeki artışlar ve hasta tarafından bildirilen yorgunluk ile bağlantılıydı. Araştırmacılara göre bu bulgular, epigenetik saatlerin yorgunluğun değerlendirilmesi ve izlenmesi için objektif bir yaklaşım sağlayabileceğini düşündürmektedir.

Çalışmanın baş araştırmacısı Atlanta Emory Üniversitesi Hemşirelik Okulu’ndan Doç. Dr. Canhua Xiao “Çalışmamız, kanser hastaları arasında epigenetik yaş hızlanması ile inflamasyon ve yorgunluk arasındaki ilişkiyi araştıran ilk çalışmalardandır” dedi.

Yorgunluğun arkasında gizli mekanizma: DNA metilasyonu

Araştırmacılar, baş ve boyun kanseri olan hastaların neredeyse tamamının radyoterapi ve kemoterapiden sonra yorgunluk yaşadığını ve yorgunluğun tedaviden sonraki 2 yıla kadar sürebileceğini göstermiştir.

Dr. Xiao ve arkadaşları daha önce daha fazla yorgunluk ve artan inflamasyon arasında güçlü bir ilişki gözlemlemişti ancak bu değişiklikleri destekleyen biyolojik süreçler ve DNA metilasyonunun oynayabileceği rolü bilinmemekteydi.

Bunu akılda tutarak araştırmacılar, baş ve boyun kanseri olan ve uzak dokulara metastazı olmayan 133 hasta üzerinde bir çalışma yürüttü. Hastaların çoğu erkek (%72) ve beyazdı. Kanserlerin yaklaşın yarısı (%53) HPV enfeksiyonu ile ilişkiliydi.

Tüm hastalar radyoterapi aldı. Çoğu (%80) eş zamanlı kemoterapi aldı ve %41’i radyoterapi başlamadan yaklaşık 1 ay önce ameliyat oldu.

Araştırmacılar epigenetik yaş hızlanmasını, yorgunluğu ve inflamasyonu 4 zaman noktasında değerlendirdi: radyoterapi öncesi, radyoterapiden hemen sonra, radyoterapinin tamamlanmasından 6 ay sonra ve bittikten 12 ay sonra.

Epigenetik yaş hızlanması, epigenetik saat DNAm PhenoAge kullanılarak hesaplandı. Hastaların yorgunluk seviyeleri Çok Boyutlu Yorgunluk Envanteri (MFI-20) anketi kullanılarak değerlendirildi ve inflamasyon plazmadaki inflamatuvar belirteçlerin seviyeleri ölçülerek değerlendirildi.

Sonuçlar, epigenetik yaş hızlanmasındaki en büyük artışın radyoterapiden hemen sonra meydana geldiğini göstermiştir. Radyoterapiden hemen sonra, radyoterapi öncesine kıyasla ortalama olarak 4,9 yıl daha yüksekti. Radyoterapiden 6 ay ve 12 ay sonra epigenetik yaş hızlanmasında anlamlı bir artış olmadı.

Araştırmacılar ayrıca kemoterapi alan hastalarda, alamayan hastalara kıyasla tedavinin sonunda epigenetik yaş hızlanmasında önemli bir artış saptadılar (4,7 yıl).

Hastaların yarısı, çalışma sürecinde bir noktada, özellikle tedaviden hemen sonra, şiddetli yorgunluk yaşadığını bildirdi. Bu hastalar, düşük yorgunluğu olan hastalarla karşılaştırıldığında, ortalama olarak 3,1 yıl daha yüksek epigenetik yaş hızlanmasına sahipti.

Ayrıca çalışma, epigenetik yaş hızlanması ile yüksek inflamatuvar belirteç seviyeleri (özellikle C-reaktif protein (CRP) ve interlökin-6 (IL-6)) arasında güçlü bir ilişki olduğunu gösterdi.

Zaman içinde epigenetik yaş hızlanması, bu belirteçlerin seviyeleri düşük olan hastalar ile karşılaştırıldığında, yüksek CRP seviyesi olan hastalar için 4,6 yıl ve yüksek IL-6 seviyesi olan hastalar için 5,9 yıl daha yüksekti.

Araştırmacılar, epigenetik yaş hızlanması ve yorgunluk arasında gördükleri ilişkiyi CRP, IL-6 ve IL-1 reseptör antagonist seviyelerinin açıkladığını buldular.

Epigenetik yaşlanma, yorgunluk ve diğer sonuçlara neden olur mu?

Dr. Xiao, epigenetik yaşlanmanın gerçekten inflamasyona mı yoksa yorgunluğa mı ya da tam tersine mi neden olduğu sorusuna kesin bir cevap bulunmadığını belirtti. Araştırmacılar, hastalar kanser tedavisi görmeden önce bile epigenetik yaşlanma, iltihaplanma ve yorgunluk arasında güçlü bir ilişki buldular.

Dr. Xiao “Hastalar tedavi olsun ya da olmasın, epigenetik yaş hızlanması daha yüksekse, daha yüksek iltihaplanma ve yorgunluğa sahiptiler” dedi.

Ayrıca kanser tedavisinden sonra epigenetik yaşlanmanın hızlanmasına neyin neden olduğu da belirsizdir. Dr. Xiao ve arkadaşlarının önerdiği olası bir senaryo şu şekildedir; radyoterapi ve kemoterapinin, DNA metilasyonundaki değişiklikleri tetikleyen ve hücre yaşlanmasına neden olan DNA hasarına neden olması ve bunun da artan inflamasyona ve dolayısıyla daha fazla yorgunluğa yol açmasıdır. Sonra tedaviyi takip eden aylarda, epigenetik yaşlanma yavaşlar ve kronolojik yaşla hemen hemen eşlenir, çünkü hücrelerin DNA hasarını onarmak için zamanları olur.

Ancak Dr. Xiao, gerçekten neler olup bittiğini anlamak için daha fazla araştırmaya ihtiyaç duyulduğunu vurgulamaktadır.

Erken evre meme kanseri olan hastalarda yapılan ayrı bir çalışmada, radyoterapiden sonra epigenetik yaş hızlanmasında benzer şekilde bir artış bulundu. Ancak araştırmacılar epigenetik yaş hızlanması ile yorgunluk arasındaki ilişkiye bakmadı. Dr. Xiao “Benim tahminim, yaşlanmanın hızlanmasının muhtemelen birçok kanserden doğan sonuçla ilişkisi vardır. Hedefe yönelik tedaviler ve bağışıklık kontrol noktası inhibitörleri gibi birçok kanser tedavisinin de epigenetik yaş hızlanması ile ilişkili olup olmadığını araştırmayı planlıyoruz.” dedi.

Epigenetik yaş hızlanması sebep mi sonuç mu?

Bir başka soru da epigenetik yaş hızlanmasının, kanser ve diğer yaşa bağlı hastalıkların gelişimine doğrudan sebep olup olmadığıdır. Fred Hutchinson Kanser Araştırma Merkezi’inden kanser hastalarında epigenetik yaş hızlanması üzerine çalışmalar yapan Prof. William M. Grady de kanser hastalarının bir alt kümesinin kanser tedavisinden bağımsız olarak belirgin epigenetik yaş hızlanmasına sahip olduğuna dikkat çekiyor.

Dr. Grady, bir yandan epigenetik yaş hızlanmasının insanlarda kanser başlangıcından birkaç yıl önce saptanabilmesinin, olası bir nedensel ilişki olduğunu düşündürmekte olduğunu, öte yandan da epigenetik yaş hızlanmasının sadece yaşlanan hücrelerin birikiminin veya kansere neden olan yaşa bağlı diğer değişkenlerin bir göstergesi olabileceğini de ifade etti.

Epigenetik saatler kanser hastalarının sonuçlarını iyileştirmeye yardımcı olabilir mi?

Mevcut çalışmanın bulguları, kanser ve kanser tedavisinin olumsuz etkilerini önlemek veya azaltmak için araştırılması gereken alanları işaret etmektedir. Dr. Xiao, “Yaşlanmayı yavaşlatmak ve iltihabı azaltmak için stratejilerimiz varsa, hasta sonuçları daha iyi olabilir. Nihai hedefimiz budur.“ dedi.

Ama “en azından şimdilik” biyolojik yaşlanmayı yavaşlatma yeteneği gerçeklikten uzaktır.

Dr. Grady, “Epigenetik yaşlanmayı tersine çevirebilecek bir ilaca sahip olmayı çok istesek de böyle şeyler yoktur” dedi ve DNA metilasyonunu değiştirdiği bilinen ilaçlar var olduğunu ancak bunların oldukça toksik olduğunu da ekledi.

California Üniversitesi profesörlerinden Sue S. Yom çalışmaya dahil olmadı ama Cancer‘de bir editoryal yazdı: Çalışmanın daha acil etkisi, yerleşik bir metodolojinin – DNAm FenoAge kullanarak epigenetik yaş ivmesinin hesaplanması – kanser hastaları için objektif, biyolojik bir yorgunluk ölçümü ve diğer yaşam kalitesi sorunları sağlayabileceğini öne sürmesi olabilir.

Dr. Yom, oldukça gelişmiş bir teknik olduğu için epigenetik yaş ivmesini hesaplanmanın, klinik pratiğin bir parçası haline gelmesinin pek olası olmadığını ifade etti. Ancak araştırmanın önemli bir araç haline gelebileceğini ve yorgunluğun varlığını ve şiddetini belirlemek için MFI-20 anketi gibi araçların geliştirebileceğini söyledi. Ayrıca kanser literatüründe, mevcut çalışmada değerlendirilenler gibi inflamatuvar belirteç seviyelerinin, yorgunluğun ve diğer klinik sonuçların biyolojik ölçümleri olup olmadığının araştırıldığı birçok çalışmanın olduğunu da ekledi. Ancak bu belirteçler, güvenilir olmamıştır çünkü normal hastalar arasında büyük ölçüde farklılık gösterir ve hafif bir alerjik reaksiyon gibi kısa süreli değişiklikler nedeniyle kişide bu seviyelerde önemli ölçüde dalgalanmalar olabilir.

Dr. Yom: “Epigenetik yaş hızlandırma yönteminin muhtemelen daha istikrarlı olduğunu düşünüyorum.”

“Bu konuya ne kadar çok biyoloji ve fizyoloji ekleyebilirsek o kadar nesnel görünür ve o kadar fazla finansmanı mümkün olabilir.”