კიბოს მკურნალობის შემდეგ ბიოლოგიური დაბერების განსაზღვრა ეპიგენეტიკური საათით

ეპიგენეტიკურმა საათმა შეიძლება კიბოს მკურნალობის შემდეგ ბიოლოგიური დაბერება გამოავლინოს და დაღლილობის ობიექტური გაზომვა გახადოს შესაძლებელი.

ჩვენი უჯრედების ბირთვში გენეტიკური ინფორმაციის ხანგრძლივად შესანახად, თაობათა გაგრძელებისა და ბიოლოგიური განვითარებისთვის საჭირო გენეტიკური ინსტრუქციების მატარებელი რთული DNA მოლეკულაა. DNA-ში არსებული ინსტრუქციები გენებით გამოიხატება, ყველა ინსტრუქციის ერთობლიობას კი გენომი ეწოდება.

გენომის გენები გარკვეულ უჯრედებსა და გარკვეულ დროს გამოიხატება. მათ სისტემურ მუშაობას ეპიგენეტიკური მექანიზმები უზრუნველყოფს. ეპიგენეტიკურ რეგულაციასა და მექანიზმებში მონაწილე ყველა წარმონაქმნის ერთობლიობას ეპიგენომი ეწოდება.

სურათის განმარტება: ეპიგენეტიკა ნიშნავს გენეტიკის მიღმა არსებულს და იკვლევს, როგორ მოქმედებს და რეგულირდება გენები. ეპიგენეტიკური მექანიზმები DNA-სა და გენის სტრუქტურას არ ცვლის, თუმცა განსაზღვრავს, იქნება თუ არა გენი აქტიური; ანუ გენური ექსპრესია მუტაციის გარეშე იცვლება. ყველაზე ცნობილი ცვლილებები DNA-ს მეთილირება და ჰისტონების მოდიფიკაციაა.

ასაკის გაზომვა ეპიგენეტიკური საათით

გენომის კონკრეტულ უბნებში DNA-ს მეთილირების მდგომარეობის გამზომი ეპიგენეტიკური საათები ბიოლოგიური ასაკის საიმედო შემფასებლებად ჩამოყალიბდა; ზოგიერთ მათგანს კიბოს განვითარების რისკისა და კიბოთი სიკვდილის პროგნოზირებაც შეუძლია.

შენიშვნა: ასაკს ქრონოლოგიურ და ბიოლოგიურ ასაკად აღწერენ. ქრონოლოგიური ასაკი კალენდარულ ასაკს აღნიშნავს, ბიოლოგიური კი — სხეულის / უჯრედების / ორგანოების ასაკს, ანუ ფუნქციურ მდგომარეობას, და ნამდვილ ასაკსაც უწოდებენ. ზოგიერთ ადამიანში ბიოლოგიური ასაკი ქრონოლოგიურზე ნაკლებია, ზოგიერთში — მეტი.

ეპიგენეტიკური ასაკის აჩქარება

Cancer ჟურნალში გამოქვეყნებულ ახალ კვლევაში ეპიგენეტიკურმა საათმა აჩვენა, რომ თავისა და კისრის კიბოს მქონე პაციენტების მკურნალობა მათ ქრონოლოგიურ ასაკზე უფრო მაღალი DNA-ს მეთილირების ასაკით განსაზღვრულ ეპიგენეტიკური ასაკის აჩქარებას უკავშირდებოდა.

ამასთან, ეპიგენეტიკური ასაკის აჩქარება ანთებითი მოლეკულების მატებასა და პაციენტის მიერ აღწერილ დაღლილობას უკავშირდებოდა. მკვლევრების აზრით, ეს შედეგები მიუთითებს, რომ ეპიგენეტიკურმა საათებმა დაღლილობის შეფასებისა და მონიტორინგისთვის ობიექტური მიდგომა შეიძლება შემოგვთავაზოს.

კვლევის ხელმძღვანელმა, ატლანტის ემორის უნივერსიტეტის საექთნო სკოლის ასოცირებულმა პროფესორმა, დოქტორმა კანჰუა სიაომ თქვა: „ჩვენი კვლევა ერთ-ერთი პირველია, რომელიც კიბოს პაციენტებში ეპიგენეტიკური ასაკის აჩქარების, ანთებისა და დაღლილობის კავშირს იკვლევს“ .

დაღლილობის მიღმა არსებული ფარული მექანიზმი: DNA-ს მეთილირება

მკვლევრებმა აჩვენეს, რომ თავისა და კისრის კიბოს მქონე თითქმის ყველა პაციენტი რადიოთერაპიის და ქიმიოთერაპიის შემდეგ დაღლილობას განიცდის და ეს მკურნალობის შემდეგ 2 წლამდეც შეიძლება გაგრძელდეს.

დოქტორმა სიაომ და კოლეგებმა ადრე ძლიერი კავშირი შეამჩნიეს მეტ დაღლილობასა და მომატებულ ანთებას შორის, თუმცა ამ ცვლილებების საფუძვლად არსებული ბიოლოგიური პროცესები და DNA-ს მეთილირების შესაძლო როლი უცნობი იყო.

ამის გათვალისწინებით მკვლევრებმა კვლევა ჩაატარეს თავისა და კისრის კიბოს მქონე, შორეულ ქსოვილებში მეტასტაზების არმქონე 133 პაციენტში. უმრავლესობა მამაკაცი (72%) და თეთრკანიანი იყო. კიბოს დაახლოებით ნახევარი (53%) HPV ინფექციას უკავშირდებოდა.

ყველა პაციენტმა რადიოთერაპია მიიღო. უმრავლესობამ (80%) ერთდროული ქიმიოთერაპიაც გაიარა და 41%-ს რადიოთერაპიის დაწყებამდე დაახლოებით 1 თვით ადრე ოპერაცია ჩაუტარდა.

მკვლევრებმა ეპიგენეტიკური ასაკის აჩქარება, დაღლილობა და ანთება 4 ეტაპზე შეაფასეს: რადიოთერაპიამდე, უშუალოდ მის შემდეგ, დასრულებიდან 6 თვისა და 12 თვის შემდეგ.

ეპიგენეტიკური ასაკის აჩქარება ეპიგენეტიკური საათის — DNAm PhenoAge — გამოყენებით გამოითვალეს. დაღლილობას მრავალგანზომილებიანი დაღლილობის ინვენტარის (MFI-20) კითხვარით აფასებდნენ, ანთებას კი — პლაზმაში ანთებითი მარკერების დონით.

შედეგებმა აჩვენა, რომ ეპიგენეტიკური ასაკის აჩქარების ყველაზე დიდი მატება უშუალოდ რადიოთერაპიის შემდეგ იყო. რადიოთერაპიამდე პერიოდთან შედარებით იგი საშუალოდ 4,9 წლით მაღალი აღმოჩნდა. რადიოთერაპიიდან 6 და 12 თვის შემდეგ მნიშვნელოვანი მატება აღარ გამოვლენილა.

ქიმიოთერაპიის მიმღებ პაციენტებში არმიმღებებთან შედარებით მკურნალობის ბოლოს ეპიგენეტიკური ასაკის აჩქარების მნიშვნელოვანი ზრდაც დაფიქსირდა (4,7 წელი).

პაციენტთა ნახევარმა კვლევის რომელიმე ეტაპზე, განსაკუთრებით უშუალოდ მკურნალობის შემდეგ, ძლიერი დაღლილობა აღწერა. ნაკლებად დაღლილ პაციენტებთან შედარებით მათ საშუალოდ 3,1 წლით უფრო მაღალი ეპიგენეტიკური ასაკის აჩქარება ჰქონდათ.

კვლევამ ძლიერი კავშირი აჩვენა ეპიგენეტიკური ასაკის აჩქარებასა და ანთებითი მარკერების მაღალ დონეს შორის, განსაკუთრებით C-რეაქტიულ ცილას (CRP) და ინტერლეიკინ-6-ს (IL-6).

დროთა განმავლობაში, ამ მარკერების დაბალი დონის მქონე პაციენტებთან შედარებით, ეპიგენეტიკური ასაკის აჩქარება მაღალი CRP-ის მქონეებში 4,6 წლით, ხოლო მაღალი IL-6-ის მქონეებში 5,9 წლით მეტი იყო.

მკვლევრებმა დაადგინეს, რომ ეპიგენეტიკური ასაკის აჩქარებასა და დაღლილობას შორის ნანახ კავშირს CRP-ის, IL-6-ისა და IL-1 რეცეპტორის ანტაგონისტის დონეები ხსნიდა.

იწვევს თუ არა ეპიგენეტიკური დაბერება დაღლილობასა და სხვა შედეგებს?

დოქტორმა სიაომ აღნიშნა, რომ არ არსებობს საბოლოო პასუხი კითხვაზე, იწვევს თუ არა ეპიგენეტიკური დაბერება ანთებას ან დაღლილობას, თუ პირიქით. ძლიერი კავშირი ამ სამს შორის მკვლევრებმა კიბოს მკურნალობის დაწყებამდეც იპოვეს.

დოქტორმა სიაომ „პაციენტები მკურნალობდნენ თუ არა, უფრო მაღალი ეპიგენეტიკური ასაკის აჩქარებისას მეტი ანთება და დაღლილობა ჰქონდათ“ თქვა.

ასევე გაურკვეველია, რა იწვევს კიბოს მკურნალობის შემდეგ ეპიგენეტიკური დაბერების აჩქარებას. დოქტორი სიაო და კოლეგები ერთ შესაძლო სცენარს გვთავაზობენ: რადიოთერაპია და ქიმიოთერაპია DNA-ს აზიანებს, რაც მეთილირების ცვლილებებსა და უჯრედულ დაბერებას იწვევს; ამას მომატებული ანთება და, შესაბამისად, მეტი დაღლილობა მოჰყვება. შემდეგ, მკურნალობიდან მომდევნო თვეებში, ეპიგენეტიკური დაბერება ნელდება და თითქმის უთანაბრდება ქრონოლოგიურ ასაკს, რადგან უჯრედებს DNA-ს დაზიანების აღსადგენად დრო ეძლევა.

თუმცა დოქტორი სიაო ხაზს უსვამს, რომ რეალური პროცესის გასაგებად დამატებითი კვლევებია საჭირო.

ადრეული სტადიის ძუძუს კიბოს მქონე პაციენტების ცალკე კვლევაშიც რადიოთერაპიის შემდეგ ეპიგენეტიკური ასაკის აჩქარება გაიზარდა, თუმცა დაღლილობასთან კავშირი არ შეუმოწმებიათ. დოქტორმა სიაომ „ჩემი ვარაუდით, დაბერების აჩქარება, სავარაუდოდ, კიბოს მრავალ შედეგს უკავშირდება. მიზნობრივი თერაპიებისა და იმუნური საკონტროლო წერტილების ინჰიბიტორების მსგავსად მრავალი კიბოს მკურნალობის ეპიგენეტიკური ასაკის აჩქარებასთან შესაძლო კავშირის შესწავლასაც ვგეგმავთ.“ თქვა.

ეპიგენეტიკური ასაკის აჩქარება მიზეზია თუ შედეგი?

კიდევ ერთი კითხვაა, უშუალოდ იწვევს თუ არა ეპიგენეტიკური ასაკის აჩქარება კიბოსა და ასაკთან დაკავშირებული სხვა დაავადებების განვითარებას. ფრედ ჰატჩინსონის კიბოს კვლევის ცენტრის პროფესორი უილიამ M. გრეიდი, რომელიც კიბოს პაციენტებში ამ აჩქარებას სწავლობს, აღნიშნავს, რომ პაციენტთა ნაწილს მკურნალობისგან დამოუკიდებლადაც გამოხატული ეპიგენეტიკური ასაკის აჩქარება აქვს.

დოქტორ გრეიდის თქმით, ერთი მხრივ, კიბოს დაწყებამდე რამდენიმე წლით ადრე ეპიგენეტიკური ასაკის აჩქარების გამოვლენა შესაძლო მიზეზობრივ კავშირზე მიანიშნებს; მეორე მხრივ, ეს შეიძლება მხოლოდ დაბერებული უჯრედების დაგროვების ან კიბოს გამომწვევი სხვა ასაკობრივი ცვლადების მაჩვენებელი იყოს.

შეუძლია თუ არა ეპიგენეტიკურ საათებს კიბოს პაციენტების შედეგების გაუმჯობესებაში დახმარება?

კვლევის შედეგები მიუთითებს სფეროებზე, რომლებიც კიბოსა და მისი მკურნალობის უარყოფითი ეფექტების შესამცირებლად ან თავიდან ასაცილებლად უნდა შევისწავლოთ. დოქტორმა სიაომ „თუ დაბერების შესანელებელი და ანთების შესამცირებელი სტრატეგიები გვექნება, პაციენტების შედეგები შეიძლება უკეთესი იყოს. ეს ჩვენი საბოლოო მიზანია.“ თქვა.

თუმცა ბიოლოგიური დაბერების შენელების შესაძლებლობა „ყოველ შემთხვევაში, ამჟამად“ რეალობისგან შორსაა.

დოქტორმა გრეიდიმ „ძალიან გვინდა წამალი, რომელიც ეპიგენეტიკურ დაბერებას უკუაქცევს, მაგრამ ასეთი რამ არ არსებობს“ თქვა და დაამატა, რომ DNA-ს მეთილირების შემცვლელი წამლები არსებობს, თუმცა ისინი საკმაოდ ტოქსიკურია.

კალიფორნიის უნივერსიტეტის პროფესორი სიუ S. იომი კვლევაში არ მონაწილეობდა, თუმცა Cancerჟურნალში სარედაქციო სტატია დაწერა: კვლევის უფრო უშუალო მნიშვნელობა შეიძლება ის იყოს, რომ დამკვიდრებული მეთოდოლოგიით — DNAm FenoAge-ის გამოყენებით ეპიგენეტიკური ასაკის აჩქარების გამოთვლით — კიბოს პაციენტებში დაღლილობისა და ცხოვრების ხარისხის სხვა პრობლემების ობიექტური, ბიოლოგიური გაზომვა შეიძლება გახდეს შესაძლებელი.

დოქტორ იომის თქმით, ტექნიკის სირთულის გამო ეპიგენეტიკური ასაკის აჩქარების გამოთვლა ნაკლებად სავარაუდოა, კლინიკური პრაქტიკის ნაწილი გახდეს. თუმცა კვლევა მნიშვნელოვან ინსტრუმენტად შეიძლება იქცეს და დაღლილობის არსებობისა და სიმძიმის განმსაზღვრელი MFI-20-ის მსგავსი კითხვარები გააუმჯობესოს. მან დაამატა, რომ კიბოს ლიტერატურაში მრავალი კვლევა ამოწმებს, შეიძლება თუ არა ამ კვლევაში შეფასებული ანთებითი მარკერების დონეები დაღლილობისა და სხვა კლინიკური შედეგების ბიოლოგიურ საზომად გამოდგეს. თუმცა ეს მარკერები საიმედო არ იყო: ჩვეულებრივ პაციენტებს შორის ისინი ძლიერ განსხვავდება და მსუბუქი ალერგიული რეაქციის მსგავსი დროებითი ცვლილებების გამო ერთ ადამიანშიც მნიშვნელოვანი მერყეობა შეიძლება იყოს.

დოქტორი იომი: „ვფიქრობ, ეპიგენეტიკური ასაკის აჩქარების მეთოდი, სავარაუდოდ, უფრო სტაბილურია.“

„რაც მეტ ბიოლოგიასა და ფიზიოლოგიას დავუმატებთ ამ საკითხს, მით უფრო ობიექტური გამოჩნდება და მეტი დაფინანსებაც შეიძლება გახდეს შესაძლებელი.“