تعیین پیری زیستی پس از درمان سرطان با ساعت اپی‌ژنتیک
در این مقاله
ساعت اپی‌ژنتیک ممکن است پیری زیستی پس از درمان سرطان را آشکار کند و امکان سنجش عینی خستگی را فراهم سازد.
در هسته سلول‌های ما، مولکولی پیچیده وجود دارد که ذخیره درازمدت اطلاعات ژنتیکی را ممکن می‌سازد و دستورهای ژنتیکی لازم برای تداوم نسل و تکامل زیستی را حمل می‌کند. این مولکول DNA است. دستورهای موجود در DNA از طریق ژن‌ها بیان می‌شوند و مجموعه همه دستورهای موجود در DNA، ژنوم نام دارد.
ژن‌های موجود در ژنوم، در سلول‌های مشخص و زمان‌های مشخص بیان می‌شوند. کارکرد منظم ژن‌ها به این شکل، به کمک سازوکارهای اپی‌ژنتیک فراهم می‌شود. مجموعه همه اجزای دخیل در تنظیم‌ها و سازوکارهای اپی‌ژنتیک، اپی‌ژنوم نام دارد.
توضیح شکل: اپی‌ژنتیک به معنای فراتر از ژنتیک است و چگونگی رفتار و تنظیم ژن‌ها را بررسی می‌کند. سازوکارهای اپی‌ژنتیک ساختار DNA و ژن را تغییر نمی‌دهند، اما تعیین می‌کنند ژن فعال باشد یا نه؛ یعنی بیان ژن بدون جهش تغییر می‌کند. شناخته‌شده‌ترین تغییرات اپی‌ژنتیک، متیلاسیون DNA و تغییر هیستون‌ها هستند.
سنجش سن با ساعت اپی‌ژنتیک
ساعت‌های اپی‌ژنتیک که وضعیت متیلاسیون DNA را در نواحی مشخصی از سراسر ژنوم می‌سنجند، به‌عنوان ارزیاب‌های قابل‌اعتماد سن زیستی مطرح شده‌اند. برخی از این ساعت‌ها می‌توانند علاوه بر مرگ ناشی از سرطان، خطر ابتلا به سرطان را نیز پیش‌بینی کنند.
نکته: سن به دو شکل تقویمی و زیستی توصیف می‌شود. سن تقویمی همان سن ما در تقویم است؛ اما سن زیستی، سن بدن، سلول‌ها و اندام‌های ما و به بیان دیگر وضعیت عملکردی ما را نشان می‌دهد و سن واقعی نیز نامیده می‌شود. سن زیستی برای بعضی افراد کمتر و برای بعضی بیشتر از سن تقویمی است.
شتاب‌گیری سن اپی‌ژنتیک
Cancer در مطالعه تازه‌ای منتشرشده در این مجله، یک ساعت اپی‌ژنتیک نشان داد درمان بیماران مبتلا به سرطان سر و گردن با وضعیتی مرتبط است که در آن سن متیلاسیون DNA فرد از سن تقویمی او بیشتر است و شتاب‌گیری سن اپی‌ژنتیک نامیده می‌شود.
شتاب‌گیری سن اپی‌ژنتیک همچنین با افزایش مولکول‌های التهابی و خستگی گزارش‌شده از سوی بیمار مرتبط بود. به گفته پژوهشگران، این یافته‌ها مطرح می‌کنند که ساعت‌های اپی‌ژنتیک ممکن است برای ارزیابی و پیگیری خستگی، رویکردی عینی فراهم کنند.
دانشیار دکتر Canhua Xiao از دانشکده پرستاری دانشگاه اموری در آتلانتا، پژوهشگر اصلی مطالعه، «مطالعه ما از نخستین پژوهش‌هایی است که رابطه شتاب‌گیری سن اپی‌ژنتیک با التهاب و خستگی را در بیماران مبتلا به سرطان بررسی می‌کند.» را بیان کرد.
سازوکار پنهان پشت خستگی: متیلاسیون DNA
پژوهشگران نشان داده‌اند تقریباً همه بیماران مبتلا به سرطان سر و گردن، پس از پرتودرمانی و شیمی‌درمانی خستگی را تجربه می‌کنند و این خستگی ممکن است تا 2 سال پس از درمان ادامه یابد.
دکتر شیاو و همکارانش پیش‌تر رابطه‌ای قوی میان خستگی بیشتر و افزایش التهاب دیده بودند؛ اما فرایندهای زیستی زیربنای این تغییرات و نقشی که متیلاسیون DNA می‌تواند داشته باشد، مشخص نبود.
با توجه به این موضوع، پژوهشگران مطالعه‌ای روی بیماران سرطان سر و گردن انجام دادند که به بافت‌های دوردست متاستاز نداشتند. شمار آنان 133 نفر بود. بیشتر بیماران مرد (%72) و سفیدپوست بودند. حدود نیمی از سرطان‌ها (%53) با عفونت HPV ارتباط داشتند.
همه بیماران پرتودرمانی دریافت کردند. بیشتر آنان (%80) هم‌زمان شیمی‌درمانی گرفتند و %41 تقریباً 1 ماه پیش از شروع پرتودرمانی جراحی شدند.
پژوهشگران شتاب‌گیری سن اپی‌ژنتیک، خستگی و التهاب را در 4 مقطع ارزیابی کردند: پیش از پرتودرمانی، بلافاصله پس از آن، 6 ماه پس از پایان پرتودرمانی و 12 ماه پس از پایان آن.
شتاب‌گیری سن اپی‌ژنتیک با استفاده از ساعت اپی‌ژنتیک DNAm PhenoAge محاسبه شد. سطح خستگی بیماران با پرسش‌نامه سیاهه چندبعدی خستگی (MFI-20) ارزیابی شد و التهاب با سنجش سطح نشانگرهای التهابی در پلاسما بررسی شد.
نتایج نشان داد بیشترین افزایش شتاب‌گیری سن اپی‌ژنتیک بلافاصله پس از پرتودرمانی رخ داد. این مقدار بلافاصله پس از پرتودرمانی، به‌طور میانگین 4,9 سال بیشتر از پیش از درمان بود. در 6 ماه و 12 ماه پس از پرتودرمانی، افزایش معناداری در شتاب‌گیری سن اپی‌ژنتیک وجود نداشت.
پژوهشگران همچنین در بیمارانی که شیمی‌درمانی دریافت کرده بودند، در مقایسه با کسانی که نگرفته بودند، افزایش معناداری در شتاب‌گیری سن اپی‌ژنتیک در پایان درمان یافتند (4,7 سال).
نیمی از بیماران گزارش کردند در مقطعی از مطالعه، به‌ویژه بلافاصله پس از درمان، خستگی شدید داشتند. شتاب‌گیری سن اپی‌ژنتیک آنان در مقایسه با بیماران با خستگی کم، به‌طور میانگین 3,1 سال بیشتر بود.
مطالعه همچنین رابطه‌ای قوی میان شتاب‌گیری سن اپی‌ژنتیک و سطح بالای نشانگرهای التهابی، به‌ویژه پروتئین واکنشی C یا CRP و اینترلوکین-6 یا IL-6، نشان داد.
در طول زمان، شتاب‌گیری سن اپی‌ژنتیک در مقایسه با بیماران دارای سطح پایین این نشانگرها، در افراد با CRP بالا 4,6 سال و در افراد با IL-6 بالا 5,9 سال بیشتر بود.
پژوهشگران دریافتند سطح CRP، IL-6 و آنتاگونیست گیرنده IL-1، رابطه مشاهده‌شده میان شتاب‌گیری سن اپی‌ژنتیک و خستگی را توضیح می‌داد.
آیا پیری اپی‌ژنتیک باعث خستگی و پیامدهای دیگر می‌شود؟
دکتر شیاو گفت پاسخ قطعی برای این پرسش وجود ندارد که آیا پیری اپی‌ژنتیک واقعاً باعث التهاب یا خستگی می‌شود یا رابطه برعکس است. پژوهشگران حتی پیش از درمان سرطان نیز رابطه‌ای قوی میان پیری اپی‌ژنتیک، التهاب و خستگی یافتند.
دکتر شیاو «چه بیماران درمان شده باشند و چه نشده باشند، اگر شتاب‌گیری سن اپی‌ژنتیک بیشتر بود، التهاب و خستگی بیشتری داشتند.» را بیان کرد.
همچنین روشن نیست چه چیزی پس از درمان سرطان باعث شتاب‌گیری پیری اپی‌ژنتیک می‌شود. یکی از سناریوهای احتمالی پیشنهادی دکتر شیاو و همکارانش چنین است: پرتودرمانی و شیمی‌درمانی موجب آسیب DNA می‌شوند که تغییرات متیلاسیون DNA را برمی‌انگیزد و به پیری سلولی می‌انجامد؛ این وضعیت التهاب را افزایش می‌دهد و در نتیجه خستگی بیشتر می‌شود. سپس در ماه‌های پس از درمان، پیری اپی‌ژنتیک کند می‌شود و تقریباً با سن تقویمی برابر می‌گردد، زیرا سلول‌ها برای ترمیم آسیب DNA فرصت پیدا می‌کنند.
بااین‌حال، دکتر شیاو تأکید می‌کند برای فهم آنچه واقعاً رخ می‌دهد، پژوهش بیشتری لازم است.
در مطالعه‌ای جداگانه بر بیماران مبتلا به سرطان پستان در مرحله اولیه، به‌طور مشابه افزایشی در شتاب‌گیری سن اپی‌ژنتیک پس از پرتودرمانی دیده شد. اما پژوهشگران رابطه شتاب‌گیری سن اپی‌ژنتیک و خستگی را بررسی نکردند. دکتر شیاو «حدس من این است که شتاب‌گیری پیری احتمالاً با بسیاری از پیامدهای سرطان ارتباط دارد. همچنین درباره درمان‌های گوناگون سرطان مانند درمان‌های هدفمند و مهارکننده‌های نقاط وارسی ایمنی نیز قصد داریم بررسی کنیم که آیا با شتاب‌گیری سن اپی‌ژنتیک ارتباط دارند یا نه.» را بیان کرد.
شتاب‌گیری سن اپی‌ژنتیک علت است یا پیامد؟
پرسش دیگر این است که آیا شتاب‌گیری سن اپی‌ژنتیک مستقیماً باعث ایجاد سرطان و دیگر بیماری‌های وابسته به سن می‌شود. پروفسور William M. Grady از مرکز پژوهش سرطان فرد هاچینسون که شتاب‌گیری سن اپی‌ژنتیک را در بیماران سرطانی مطالعه می‌کند نیز اشاره می‌کند زیرگروهی از بیماران، مستقل از درمان سرطان، شتاب‌گیری چشمگیر سن اپی‌ژنتیک دارند.
دکتر گریدی گفت از یک سو، تشخیص شتاب‌گیری سن اپی‌ژنتیک چند سال پیش از شروع سرطان می‌تواند رابطه علّی احتمالی را مطرح کند؛ از سوی دیگر، این شتاب‌گیری ممکن است صرفاً نشانگر تجمع سلول‌های پیر یا دیگر تغییرات وابسته به سن باشد که باعث سرطان می‌شوند.
آیا ساعت‌های اپی‌ژنتیک می‌توانند به بهبود پیامدهای بیماران سرطانی کمک کنند؟
یافته‌های این مطالعه، زمینه‌هایی را نشان می‌دهد که برای پیشگیری یا کاهش اثرهای نامطلوب سرطان و درمان آن باید بررسی شوند. دکتر شیاو «اگر راهبردهایی برای کند کردن پیری و کاهش التهاب داشته باشیم، پیامدهای بیماران می‌تواند بهتر شود. هدف نهایی ما همین است.» را بیان کرد.
اما «دست‌کم در حال حاضر»، توانایی کند کردن پیری زیستی از واقعیت فاصله دارد.
دکتر گریدی «هرچند بسیار دوست داریم دارویی برای معکوس کردن پیری اپی‌ژنتیک داشته باشیم، چنین چیزی وجود ندارد.» را بیان کرد و افزود داروهایی وجود دارند که می‌دانیم متیلاسیون DNA را تغییر می‌دهند، اما بسیار سمی‌اند.
پروفسور Sue S. Yom از دانشگاه کالیفرنیا در مطالعه حضور نداشت، اما در مجله Cancer سرمقاله‌ای نوشت: پیامد فوری‌تر مطالعه شاید این پیشنهاد باشد که روشی تثبیت‌شده، یعنی محاسبه شتاب‌گیری سن اپی‌ژنتیک با DNAm FenoAge، می‌تواند سنجشی عینی و زیستی از خستگی و دیگر مشکلات کیفیت زندگی بیماران سرطانی فراهم کند.
دکتر یوم گفت چون این تکنیک بسیار پیشرفته است، بعید به نظر می‌رسد محاسبه شتاب‌گیری سن اپی‌ژنتیک به بخشی از کار بالینی تبدیل شود. اما ممکن است به ابزاری مهم برای پژوهش تبدیل گردد و ابزارهایی مانند پرسش‌نامه MFI-20 برای تشخیص وجود و شدت خستگی را بهبود دهد. او افزود در نوشته‌های علمی سرطان، مطالعات زیادی بررسی کرده‌اند که آیا سطح نشانگرهای التهابی، مانند موارد ارزیابی‌شده در این مطالعه، سنجه‌های زیستی خستگی و دیگر پیامدهای بالینی هستند یا نه. بااین‌حال، این نشانگرها قابل‌اعتماد نبوده‌اند؛ زیرا میان بیماران عادی تفاوت زیادی دارند و حتی تغییرات کوتاه‌مدت مانند واکنش حساسیتی خفیف می‌توانند باعث نوسان چشمگیر سطح آن‌ها در یک فرد شوند.
دکتر یوم: «فکر می‌کنم روش شتاب‌گیری سن اپی‌ژنتیک احتمالاً پایدارتر است.»
«هرچه زیست‌شناسی و فیزیولوژی بیشتری به این موضوع بیفزاییم، عینی‌تر به نظر می‌رسد و امکان تأمین مالی بیشتری فراهم می‌شود.»
منابع
2. Levine ME, Lu AT, Quach A, et al. An epigenetic biomarker of aging for lifespan and healthspan. Aging. 2018;10(4):573-591.
3. Durso DF, Bacalini MG, Sala C, et al. Acceleration of leukocytes’ epigenetic age as an early tumor and sex-specific marker of breast and colorectal cancer. Oncotarget. 2017; 8(14):23237–23245.
4. Xiao C, Beitler JJ, Peng G, et al. Epigenetic age acceleration, fatigue, and inflammation in patients undergoing radiation therapy for head and neck cancer: A longitudinal study. Cancer. Published online May 24, 2021.
5. Kober K, Yom SS. Doc, I feel tired… oh really, so how’s your mucositis? Cancer. Published online May 24, 2021.
6. Sehl ME, Carroll JE, Horvath S, Bower JE. The acute effects of adjuvant radiation and chemotherapy on peripheral blood epigenetic age in early stage breast cancer patients. NPJ Breast Cancer. 2020;6:23.
آیا این مقاله برای شما مفید بود؟
بازخورد شما به بهبود محتوای ما کمک می‌کند.
نظرهای خوانندگان
نظر خود را بنویسید
نام و دیدگاه شما فقط پس از تأیید مدیر منتشر می‌شود. نشانی ایمیل شما هرگز به بازدیدکنندگان نمایش داده نمی‌شود.
اولین نظر را شما بنویسید.