ضوء جديد لعلاج سرطان المستقيم دون جراحة

بالمرحلتين 2 و3 من سرطان المستقيم، العلاج التمهيدي (المقلص قبل الجراحة) مقاربته المعيارية المقبولة هي العلاج الإشعاعي بالتزامن مع كابيسيتابين الكيميائي، وبعد الأشعة كيميائي مزدوج من كابيسيتابين وأوكساليبلاتين. وعند التفكير بسرطان القولون والمستقيم: «كيف نزيد فعالية العلاج التمهيدي أكثر»، يخطر بالبال الفعال جدًا بالمراحل المتقدمة، إيرينوتيكان الكيميائي. لكن بسبب إيرينوتيكان و آثاره الجانبية لم تُظهر فائدة مهمة حتى الآن بالتمهيدي للمستقيم. وأول دراسة شاملة (مرحلة III) لتقييم توجيه جرعته بالنمط الجيني UGT1A1، وهي تجربة سريرية، نُشرت نتائجها في 29 أكتوبر في Journal of Clinical Oncology ، وتبين أن استخدام إيرينوتيكان المعدل الجرعة وفق النمط الجيني UGT1A1 بالتمهيدي، يرفع معدلات الاستجابة المرضية الكاملة 2 من الأمثال وهذه هي الزيادة!

ما UGT1A1؟ وأهميته للسرطان وكيميائي إيرينوتيكان 

UGT1A1 المعروف بهذا الاسم، UDP-غلوكورونوزيل ترانسفيراز 1-1، لدى البشر، بواسطة جين UGT1A1 يُشفر، وهو إنزيم. UGT1A1 التغيرات الوراثية بجينه ترتبط بزيادة الآثار الجانبية لأدوية معينة.

UGT1A1 28 التغير الوراثي المسمى بذلك يسبب لدى متلقي إيرينوتيكان مزيدًا من قلة العدلات(انخفاض الكريات البيض) و الإسهال . لذلك فإن إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA), * 28 تنصح بإعطاء جرعة إيرينوتيكان أقل لحاملي هذا التغير الوراثي.

لنفهم المستقيم أفضل

يتكون قولون الإنسان الغليظ من قسمين: القولون والمستقيم. وطول الأمعاء الغليظة بمتوسط 1,5 m، وتبدأ كحرف U مقلوب من أسفل يمين البطن بالأعور، ثم تصعد وتنعطف تحت الكبد لتعبر البطن أفقيًا. وتصل تحت الطحال بالزاوية اليسرى العليا، ثم تنعطف مجددًا وتنزل يسارًا لتتصل بالمستقيم. المستقيمهو الجزء الأخير من الجهاز الهضمي الناتج عن اتساع الأمعاء الغليظة، بطول متوسط 15 cm.

المستقيم، آخر 15 cm من الأمعاء الغليظة، ينقسم داخليًا إلى 3 مناطق: سفلية ووسطى وعليا. وتُعالج أورامه بمقاربات مختلفة تبعًا للمنطقة أو المناطق المصابة. وتزداد أهمية التمهيدي وجراحات ومقاربات حفظ المستقيم بالورم القريب من الشرج.

دراسة إيرينوتيكان وفق UGT1A1 بالعلاج التمهيدي للمستقيم

تحت توجيه النمط الجيني UGT1A1، حسنت جرعة إيرينوتيكان المتزايدة مع الكيميائي الإشعاعي القائم على كابيسيتابين معدل الاستجابة السريرية بوضوح، بآثار مقبولة، لدى صينيين بسرطان مستقيم متقدم موضعيًا.

بحث Ji Zhu وزملاؤه بقسم الأورام الإشعاعية بمركز Shanghai للسرطان بجامعة Fudan في Shanghai بالصين هل تحسن إضافة دواء ثانٍ للكيميائي الإشعاعي التمهيدي النتيجة السريرية. وهذه أول تجربة من المرحلة III لتقييم توجيه جرعة إيرينوتيكان بالنمط UGT1A1 في التمهيدي لسرطان المستقيم المتقدم موضعيًا.

أوضح المؤلفون بخلفية الدراسة أن فعالية إيرينوتيكان مع الكيميائي الإشعاعي التمهيدي بُحثت سابقًا، لكن ظهرت مخاوف من ضعف التحمل.

اختلاف جرعة إيرينوتيكان بحسب النمط الجيني UGT1A1 يحسن الاستجابة المرضية الكاملة بعد التمهيدي. فعند إعطائه بصورة موحدة دون معرفة النمط الجيني UGT1A1 أو مراعاته، يسبب آثارًا خطيرة لدى بعض المرضى، تفوق المعدلات المقبولة لعلاج سرطان مبكر. لذلك لضبط الجرعة، فإن واسمًا حيويًا يُستخدم بهذه الصفة، هو النمط الجيني UGT1A1، يبدو مفيدًا.

تفاصيل الدراسة

أجرى الباحثون بالصين تجربة عشوائية مفتوحة متعددة المراكز من المرحلة III، تبحث إيرينوتيكان مع الكيميائي الإشعاعي القائم على كابيسيتابين لسرطان المستقيم المتقدم موضعيًا (كبير الحجم أو المنتشر للعقد المجاورة).

ضمت الدراسة سرطان المستقيم الغدي بحجم T3-4 (يصيب كامل سماكة الجدار) و/أو عقد إيجابية، وحاملي النمط الجيني UGT1A1 * 1 * 1 أو * 1 * 28.

أدناه، قُدمت صورة لتوضيح نظام «تصنيف T» لأورام المستقيم:

وُزع المرضى عشوائيًا إلى 2 من المجموعات، وتلقوا خلال 25 جلسة جرعة 50 Gy من الأشعة لمنطقة المستقيم بالتزامن،

• مجموعة التجربة كابيسيتابين مع إيرينوتيكان المرضي
• ومجموعة الضبط كابيسيتابين وحده.

وبعد الأشعة، استُكمل العلاج،

• بمجموعة التجربة بكابيسيتابين مع إيرينوتيكان،
• وبالضابطة بكابيسيتابين مع أوكساليبلاتين.

وضُبطت جرعة إيرينوتيكان كالتالي:

• لذوي النمط UGT1A1 * 1 * 1 جرعة 80 mg/m2؛
• لذوي النمط UGT1A1 * 1 * 28 جرعة 65 mg/m2.

حُددت الاستجابة المرضية الكاملة نقطة نهاية أولية.

نتائج الدراسة

• وُزع 356 مريضًا على الذراعين، في كل منهما 178 مريضًا.
• خضع % 87 و% 88 من الضابطة والتجربة للجراحة.
• بلغت الاستجابة المرضية الكاملة بالضابطة %15، وبالتجربة %30.
• سُجلت آثار خطيرة لدى % 6 بالضابطة و% 38 بالتجربة (الدرجتان 3 و4).
• أشيع آثار الدرجة 3. - 4. قلة الكريات البيض وقلة العدلات والإسهال.
• لم يختلف معدل المضاعفات الجراحية دالًا بين المجموعتين (% 11 مقابل % 15؛ p <0.001).

أهمية الدراسة والتعليق

كما يتضح، زادت إضافة إيرينوتيكان للتمهيدي وفق UGT1A1 الاستجابة المرضية الكاملة لدى الصينيين مقارنة بالمعيار بمقدار 2 من الأمثال. وسبب آثارًا أكثر، خصوصًا قلة البيض والعدلات والإسهال. وقد تصبح جرعته العالية المضافة للمعيار الكيميائي الإشعاعي بتوجيه النمط الجيني UGT1A1 استراتيجية مبتكرة وأكثر فعالية لتحقيق تراجع ورمي أفضل بالمستقيم المتقدم موضعيًا.

المقارنة بالدراسات السابقة

دراسة ARISTOTLE البريطانية المستمرة من المرحلة III صُممت أيضًا لتحديد فائدة إيرينوتيكان بالكيميائي الإشعاعي التمهيدي. لكن الفرق الأساسي عن الدراسة الصينية هنا أن ARISTOTLE أعطت جرعة ثابتة 60 mg/m2، ويبدو أنها جرعة ضعيفة.

في الاجتماع السنوي ASCO 2020، أفاد باحثو ARISTOTLE بعدم ارتفاع الاستجابة المرضية الكاملة بمجموعة إيرينوتيكان. ويقول الصينيون إن السبب الأساسي عدم كفاية الجرعة. لكن توجد اختلافات بانتشار النمط الجيني وتحمل الدواء بين البيض والآسيويين، ويجب أخذها كاملة بالحسبان عند تقييم تعميم النتائج.