ახალი იმედი სწორი ნაწლავის კიბოს უოპერაციო მკურნალობაში

მე-2 და მე-3 სტადიის სწორი ნაწლავის კიბოსდროს, ნეოადიუვანტური ანუ ოპერაციამდე სიმსივნის შემამცირებელი მკურნალობის მიღებული სტანდარტული მიდგომაა რადიოთერაპია და მასთან ერთდროულად კაპეციტაბინი სახელწოდების ქიმიოთერაპია, ხოლო დასხივების შემდეგ — კაპეციტაბინისა და ოქსალიპლატინის ორკომპონენტიანი ქიმიოთერაპია. კოლონისა და სწორი ნაწლავის კიბოს დროს, როდესაც ვფიქრობთ, „როგორ გავზარდოთ ნეოადიუვანტური მკურნალობის ეფექტიანობა კიდევ უფრო“, გვახსენდება შორსწასულ სტადიაზე საკმაოდ ეფექტიანი ირინოტეკანის ქიმიოთერაპია. თუმცა ირინოტეკანის გვერდითი ეფექტების გამო სწორი ნაწლავის კიბოს ნეოადიუვანტურ მკურნალობაში აქამდე მნიშვნელოვანი სარგებელი ვერ გამოვლინდა. ირინოტეკანის დოზის შესარჩევად UGT1A1 გენოტიპის გამოყენების შემფასებელი პირველი ფართომასშტაბიანი, III ფაზის კლინიკური კვლევისშედეგები 29 ოქტომბერს Journal of Clinical Oncology ჟურნალში გამოქვეყნდა და აჩვენა, რომ ნეოადიუვანტურ მკურნალობაში UGT1A1 გენოტიპის მიხედვით შერჩეული დოზით ირინოტეკანის გამოყენება სრული პათოლოგიური პასუხის მაჩვენებელს 2-ჯერ ზრდის!

რა არის UGT1A1? მისი მნიშვნელობა კიბოსა და ირინოტეკანის ქიმიოთერაპიისთვის 

UGT1A1 სახელით ცნობილი UDP-გლუკურონოზილტრანსფერაზა 1-1, ადამიანში UGT1A1 გენის მიერ კოდირებული ფერმენტია. UGT1A1 გენში არსებული გენეტიკური ცვლილებები ზოგიერთი წამლის მიმართ გვერდითი ეფექტების უფრო ხშირ განვითარებას უკავშირდება.

UGT1A1 28 სახელწოდების გენეტიკური ცვლილება ირინოტეკანის მიმღებ პაციენტებში უფრო ხშირ ნეიტროპენიას(სისხლის თეთრი უჯრედების შემცირებას) და დიარეას იწვევს. ამიტომ აშშ-ის სურსათისა და წამლის ადმინისტრაცია (FDA), * 28 გენეტიკური ცვლილების მქონე პაციენტებს ირინოტეკანის უფრო დაბალი დოზით მიღებას ურჩევს.

უკეთ გავიგოთ სწორი ნაწლავის აგებულება

ადამიანის მსხვილი ნაწლავი ორი ნაწილისგან შედგება: კოლონისა და სწორი ნაწლავისგან. მისი საშუალო სიგრძეა 1,5 m. ის შებრუნებული U-ს ფორმისაა, იწყება მუცლის ქვედა მარჯვენა ნაწილში ბრმა ნაწლავით, მიემართება ზემოთ და ღვიძლის ქვემოთ მოხვევით მუცელს ჰორიზონტალურად კვეთს. შემდეგ მიდის ზედა მარცხენა კუთხეში მდებარე ელენთის ქვეშ, კვლავ უხვევს და მარცხენა მხრიდან ქვემოთ მიემართება, სადაც სწორ ნაწლავს უერთდება. სწორი ნაწლავი, საშუალოდ 15 cm სიგრძისაა და მსხვილი ნაწლავის გაფართოებით წარმოქმნილ საჭმლის მომნელებელი სისტემის ბოლო ნაწილს წარმოადგენს.

სწორი ნაწლავი, რომელიც მსხვილი ნაწლავის ბოლო 15 cm-ს შეადგენს, 3 ნაწილად იყოფა: ქვედა, შუა და ზედა. სწორ ნაწლავში წარმოქმნილი სიმსივნეები იმის მიხედვით მკურნალობს სხვადასხვა მიდგომით, თუ რომელ ნაწილს ან ნაწილებს მოიცავს. ანუსთან ახლოს მდებარე სიმსივნეში ნეოადიუვანტური მკურნალობისა და სწორი ნაწლავის შემნახველი ოპერაციებისა თუ მიდგომების მნიშვნელობა იზრდება.

ირინოტეკანის კვლევა სწორი ნაწლავის ნეოადიუვანტურ მკურნალობაში UGT1A1-ის მიხედვით

UGT1A1 გენოტიპის ხელმძღვანელობით გაზრდილმა ირინოტეკანის დოზამ კაპეციტაბინზე დაფუძნებულ ქიმიორადიოთერაპიასთან ერთად ლოკალურად შორსწასული სწორი ნაწლავის კიბოს მქონე ჩინელ პაციენტებში კლინიკური პასუხის მაჩვენებელი მნიშვნელოვნად გააუმჯობესა მისაღები გვერდითი ეფექტებით.

ჩინეთის შანხაიში, Fudan-ის უნივერსიტეტის შანხაის კიბოს ცენტრის რადიაციული ონკოლოგიის განყოფილების Ji Zhu-მ და კოლეგებმა შეისწავლეს, აუმჯობესებს თუ არა ნეოადიუვანტურ ქიმიორადიოთერაპიაზე მეორე წამლის დამატება კლინიკურ შედეგს. ეს პირველი III ფაზის კლინიკური კვლევაა, რომელიც ლოკალურად შორსწასული სწორი ნაწლავის კიბოს ნეოადიუვანტურ მკურნალობაში ირინოტეკანის დოზის შესარჩევად UGT1A1 გენოტიპის გამოყენებას აფასებს.

ავტორებმა კვლევის წინაპირობის აღწერისას განმარტეს, რომ ირინოტეკანის ეფექტიანობა ნეოადიუვანტურ ქიმიორადიოთერაპიასთან კომბინაციაში ადრეც იყო შესწავლილი, თუმცა არსებობდა მისი ცუდი ამტანობის შესახებ შეშფოთება.

UGT1A1 გენოტიპის მიხედვით ირინოტეკანის დოზის დიფერენცირება ნეოადიუვანტური მკურნალობის შემდეგ სრული პათოლოგიური პასუხის მაჩვენებელს აუმჯობესებს. როდესაც ირინოტეკანი შაბლონურად, UGT1A1 გენოტიპის ცოდნის ან გათვალისწინების გარეშე ინიშნება, ზოგ პაციენტში მძიმე გვერდით ეფექტებს იწვევს. ადრეული სტადიის კიბოს სამკურნალოდ ასეთი მძიმე ეფექტები მისაღებ ზღვარს სცდება. ამიტომ ირინოტეკანის დოზის დასარეგულირებლად ბიომარკერის სახით UGT1A1 გენოტიპის გამოყენება სასარგებლოდ გამოიყურება.

კვლევის დეტალები

ამ კვლევაში ჩინელმა მკვლევრებმა ჩაატარეს ჩინეთში დაფუძნებული, რანდომიზებული, ღია, მრავალცენტრიანი III ფაზის კვლევა, რომელშიც ლოკალურად შორსწასული სწორი ნაწლავის კიბოს დროს, ანუ დიდი სიმსივნის ან მეზობელ ლიმფურ კვანძებში გავრცელებისას, კაპეციტაბინზე დაფუძნებულ ქიმიორადიოთერაპიასთან ირინოტეკანის კომბინაციას სწავლობდნენ.

კვლევაში ჩართეს T3-4 ზომის სიმსივნის (სწორი ნაწლავის კედლის მთელი სისქის ჩართულობით) და/ან ლიმფური კვანძების დადებითი სწორი ნაწლავის ადენოკარცინომის მქონე პაციენტები, რომელთა UGT1A1 გენოტიპი იყო * 1 * 1 ან * 1 * 28.

ქვემოთ, სწორი ნაწლავის სიმსივნეთა „T სტადირების“ სისტემის უკეთ გასაგებად წარმოდგენილია გამოსახულება:

შემთხვევითად 2 ჯგუფად განაწილებულ პაციენტებს 25 ფრაქციად 50 Gy რადიოთერაპია უტარდებოდათ სწორი ნაწლავის მიდამოში და ამასთან ერთდროულად,

• ექსპერიმენტულ ჯგუფში კაპეციტაბინი და დაავადების ირინოტეკანი ეძლეოდათ
• საკონტროლო ჯგუფში მხოლოდ კაპეციტაბინი ინიშნებოდა.

რადიოთერაპიის შემდეგ მკურნალობა გაგრძელდა:

• ექსპერიმენტულ ჯგუფში კაპეციტაბინითა და ირინოტეკანით,
• ხოლო საკონტროლო ჯგუფში კაპეციტაბინითა და ოქსალიპლატინით.

ირინოტეკანის დოზა შემდეგნაირად დარეგულირდა:

• UGT1A1 * 1 * 1 გენოტიპის მქონე პაციენტებს 80 mg/m2;
• UGT1A1 * 1 * 28 გენოტიპის მქონე პაციენტებს 65 mg/m2.

კვლევის პირველად საბოლოო წერტილად სრული პათოლოგიური პასუხი განისაზღვრა.

კვლევის შედეგები

• 356 პაციენტი ორი ჯგუფიდან ერთ-ერთში განაწილდა, თითოეულში 178 პაციენტით.
• საკონტროლო და ექსპერიმენტულ ჯგუფებში პაციენტთა % 87-სა და % 88-ს ოპერაცია ჩაუტარდა.
• საკონტროლო ჯგუფში სრული პათოლოგიური პასუხის მაჩვენებელი %15 იყო, ექსპერიმენტულში კი %30.
• საკონტროლო ჯგუფში % 6-სა და ექსპერიმენტულში % 38-ს მძიმე, მე-3 და მე-4 ხარისხის გვერდითი ეფექტები აღერიცხა.
• ყველაზე ხშირი მე-3 - მე-4 ხარისხის გვერდითი ეფექტები ლეიკოპენია, ნეიტროპენია და დიარეა იყო.
• ქირურგიული გართულებების სიხშირე ორ ჯგუფს შორის მნიშვნელოვნად არ განსხვავდებოდა (% 11 v s % 15; p <0.001).

კვლევის მნიშვნელობა და კომენტარი

როგორც ჩანს, UGT1A1 გენოტიპის მიხედვით ნეოადიუვანტურ მკურნალობაზე ირინოტეკანის დამატებამ ჩინელ პაციენტებში სტანდარტულ მკურნალობასთან შედარებით სრული პათოლოგიური პასუხის მაჩვენებელი 2-ჯერ გაზარდა. ირინოტეკანმა მეტი გვერდითი ეფექტი, განსაკუთრებით ლეიკოპენია, ნეიტროპენია და დიარეა გამოიწვია. UGT1A1 გენოტიპის ხელმძღვანელობით სტანდარტულ ქიმიორადიოთერაპიაზე მაღალი დოზის ირინოტეკანის დამატება შეიძლება ლოკალურად შორსწასული სწორი ნაწლავის კიბოს პაციენტებში სიმსივნის უკეთესი რეგრესიის მისაღწევად ინოვაციურ და უფრო ეფექტიან სტრატეგიად იქცეს.

შედარება წინა კვლევებთან

გაერთიანებულ სამეფოში ჩატარებული და ჯერაც მიმდინარე III ფაზის ARISTOTLE კვლევაც ნეოადიუვანტურ ქიმიორადიოთერაპიაში ირინოტეკანის სარგებლის დასადგენად შეიქმნა. თუმცა ARISTOTLE-სა და ამ სტატიაში განხილულ ჩინურ კვლევას შორის მთავარი განსხვავებაა, რომ ARISTOTLE-ში პაციენტებს ირინოტეკანის ფიქსირებული 60 mg/m2 დოზა მიეწოდება — და ეს დოზა არასაკმარისად გამოიყურება.

ASCO-ს 2020 წლის ყოველწლიურ შეხვედრაზე, ARISTOTLE-ის მკვლევრებმა განაცხადეს, რომ ირინოტეკანის ჯგუფში სრული პათოლოგიური პასუხის უფრო მაღალი მაჩვენებელი ვერ მიიღეს. ჩინელი მკვლევრების თქმით, მთავარი მიზეზი ირინოტეკანის არასაკმარისი დოზაა. თუმცა თეთრკანიან და აზიურ საზოგადოებებს შორის გენოტიპის გავრცელებისა და ირინოტეკანის ამტანობის განსხვავებები არსებობს და შედეგების განზოგადების შეფასებისას ისინი სრულად უნდა გავითვალისწინოთ.