Ein neuer Lichtblick für die Behandlung von Rektumkrebs ohne Operation

Im 2. und 3. Stadium des Rektumkarzinoms besteht der Standard der neoadjuvanten (präoperativ tumorverkleinernden) Behandlung in einer Strahlentherapie mit gleichzeitiger Kapesitabin-Chemotherapie und nach der Bestrahlung in einer Zweifach-Chemotherapie mit Kapesitabin plus Oxaliplatin. Bei der Frage zu Kolon- und Rektumkrebs, "wie sich die Wirksamkeit der neoadjuvanten Behandlung weiter steigern lässt", denkt man an die im fortgeschrittenen Stadium sehr wirksame Chemotherapie mit Irinotekan. Wegen seiner Nebenwirkungen konnte bislang jedoch kein signifikanter Nutzen von Irinotekan in der neoadjuvanten Behandlung von Rektumkrebs gezeigt werden. Die Verwendung des UGT1A1-Genotyps zur Steuerung der Irinotekan-Dosis wurde erstmals in einer umfassenden (Phase III) klinischen Studie untersucht, deren Ergebnisse am 29. Oktober im Journal of Clinical Oncology veröffentlicht wurden. Sie zeigten, dass die neoadjuvante Anwendung von Irinotekan mit einer am UGT1A1-Genotyp ausgerichteten Dosisanpassung die Raten des pathologischen Komplettansprechens auf das 2-Fache anhebt!

Was ist UGT1A1? Bedeutung für Krebs und die Irinoteken-Chemotherapie 

UGT1A1 ist die Bezeichnung für UDP-Glucuronosyltransferase 1-1, ein beim Menschen durch das UGT1A1-Gen codiertes Enzym. UGT1A1-Genveränderungen sind mit stärkeren Nebenwirkungen bestimmter Medikamente verbunden.

Die genetische Veränderung UGT1A1 28 führt bei Patienten unter Irinotekan verstärkt zu Neutropenie (Verminderung der weißen Blutzellen) und Durchfall. Daher empfiehlt die US-amerikanische Arzneimittelbehörde (FDA) Trägern der * 28-Genveränderung eine niedrigere Irinotekan-Dosis.

Das Rektum besser verstehen

Der menschliche Dickdarm besteht aus Kolon und Rektum. Er ist durchschnittlich 1,5 m lang. In Form eines umgekehrten U beginnt er mit dem Blinddarm im rechten Unterbauch und verläuft nach oben. Unter der Leber biegt er ab und durchquert den Bauch horizontal. Er gelangt unter die Milz im linken Oberbauch, biegt erneut ab und verläuft links nach unten bis zum Rektum. Das Rektum ist der letzte Abschnitt des Verdauungssystems und entsteht durch eine Erweiterung des Dickdarms auf einer Länge von durchschnittlich 15 cm.

Das Rektum bildet die letzten 15 cm des Dickdarms und gliedert sich in 3 Bereiche: unterer, mittlerer und oberer Abschnitt. Tumoren des Rektums werden unterschiedlich behandelt, je nachdem, welchen oder welche Bereiche sie betreffen. Bei einem Tumor nahe dem After gewinnen neoadjuvante Therapie sowie rektumerhaltende Operationen und Vorgehensweisen an Bedeutung.

UGT1A1-gesteuerte Irinotekan-Studie zur neoadjuvanten Rektumbehandlung

Eine anhand des UGT1A1-Genotyps gesteuerte höhere Irinotekan-Dosis in Kombination mit einer kapesitabinbasierten Radiochemotherapie verbesserte bei chinesischen Patienten mit lokal fortgeschrittenem Rektumkrebs die klinische Ansprechrate deutlich, bei akzeptablen Nebenwirkungen.

Ji Zhu und Kollegen aus der Abteilung für Strahlenonkologie des Shanghai Cancer Center der Fudan University in Shanghai, China, untersuchten, ob ein zweites Medikament zusätzlich zur neoadjuvanten Radiochemotherapie das klinische Ergebnis verbessern kann. Dies ist die erste klinische Phase-III-Studie zur Verwendung des UGT1A1-Genotyps für die Steuerung der Irinotekan-Dosis bei neoadjuvanter Behandlung von lokal fortgeschrittenem Rektumkrebs.

Zum Hintergrund erläuterten die Autoren, dass die Wirksamkeit von Irinotekan in Kombination mit neoadjuvanter Radiochemotherapie bereits untersucht worden war, aber Bedenken hinsichtlich der schlechten Verträglichkeit bestanden.

Eine am UGT1A1-Genotyp ausgerichtete Irinotekan-Dosis verbessert die Rate des pathologischen Komplettansprechens nach neoadjuvanter Behandlung. Wird Irinotekan ohne Kenntnis oder Berücksichtigung des UGT1A1-Genotyps schematisch gegeben, kann es bei manchen Patienten schwere Nebenwirkungen verursachen. Für die Behandlung eines frühen Krebsstadiums überschreiten derart schwere Nebenwirkungen die akzeptablen Raten. Deshalb erscheint als Biomarker für die Anpassung der Irinotekan-Dosis der UGT1A1-Genotyp nützlich.

Details der Studie

Chinesische Forscher führten in China eine randomisierte, offene, multizentrische Phase-III-Studie durch. Sie untersuchten Irinotekan in Kombination mit kapesitabinbasierter Radiochemotherapie bei lokal fortgeschrittenem Rektumkrebs, also großen Tumoren oder einer Ausbreitung in benachbarte Lymphknoten.

Eingeschlossen wurden Patienten mit einem Adenokarzinom des Rektums der Tumorgröße T3-4 (Befall der gesamten Rektumwand) und/oder positiven Lymphknoten sowie einem UGT1A1-Genotyp * 1 * 1 oder * 1 * 28.

Unten finden Sie eine Abbildung zum besseren Verständnis des "T-Staging"-Systems bei Rektumtumoren:

Die Patienten wurden zufällig in 2 Gruppen aufgeteilt und erhielten eine Bestrahlung des Rektumbereichs mit 50 Gy in 25 Fraktionen sowie gleichzeitig:

• im Studienarm Kapesitabin plus Irinotekan für die Erkrankung
• im Kontrollarm ausschließlich Kapesitabin.

Nach der Bestrahlung wurde die Behandlung fortgesetzt,

• im Studienarm mit Kapesitabin plus Irinotekan,
• im Kontrollarm mit Kapesitabin plus Oxaliplatin.

Die Irinotekan-Dosis wurde wie folgt angepasst:

• Bei Patienten mit dem Genotyp UGT1A1 * 1 * 1: 80 mg/m2;
• Bei Patienten mit dem Genotyp UGT1A1 * 1 * 28: 65 mg/m2.

Als primärer Endpunkt wurde das pathologische Komplettansprechen festgelegt.

Studienergebnisse

• 356 Patienten wurden einem von zwei Armen zugeteilt, jeweils 178 pro Gruppe.
• In der Kontroll- und Studiengruppe wurden 87% beziehungsweise 88% der Patienten operiert.
• Die pathologische Komplettansprechrate betrug in der Kontrollgruppe 15% und in der Studiengruppe 30%.
• Schwere Nebenwirkungen (Grad 3 und 4) wurden bei 6% der Kontrollgruppe und 38% der Studiengruppe erfasst.
• Die häufigsten Nebenwirkungen vom Grad 3 - 4 waren Leukopenie, Neutropenie und Durchfall.
• Die Rate chirurgischer Komplikationen unterschied sich zwischen den Gruppen nicht signifikant (11% v s 15%; p <0,001).

Bedeutung der Studie und Kommentar

Wie gezeigt, verdoppelte die Ergänzung der neoadjuvanten Behandlung um Irinotekan anhand des UGT1A1-Genotyps bei chinesischen Patienten die pathologische Komplettansprechrate auf das 2-Fache gegenüber der Standardbehandlung. Irinotekan verursachte mehr Nebenwirkungen, besonders Leukopenie, Neutropenie und Durchfall. Hoch dosiertes Irinotekan zusätzlich zur Standard-Radiochemotherapie unter Steuerung durch den UGT1A1-Genotyp könnte eine innovative und wirksamere Strategie für eine bessere Tumorrückbildung bei lokal fortgeschrittenem Rektumkrebs werden.

Vergleich mit früheren Studien

Die im Vereinigten Königreich laufende klinische Phase-III-Studie ARISTOTLE soll ebenfalls den Nutzen von Irinotekan in der neoadjuvanten Radiochemotherapie bestimmen. Der Hauptunterschied zur hier besprochenen chinesischen Studie ist jedoch die feste Irinotekan-Dosis von 60 mg/m2 in ARISTOTLE, die offenbar zu niedrig ausfällt.

Auf der ASCO-Jahrestagung 2020 berichteten die ARISTOTLE-Forscher, dass die Patienten in der Irinotekan-Gruppe keine höhere pathologische Komplettansprechrate erreichten. Die chinesischen Forscher führen dies hauptsächlich auf eine zu niedrige Irinotekan-Dosis zurück. Zwischen weißen und asiatischen Bevölkerungsgruppen bestehen jedoch Unterschiede in Genotyphäufigkeit und Irinotekan-Verträglichkeit, die bei der Beurteilung der Übertragbarkeit der Ergebnisse vollständig berücksichtigt werden müssen.