Ameliyatsız rektum kanseri tedavisinde yeni bir ışık

2. ve 3. evre rektum kanserinde, neoadjuvan (ameliyat öncesi küçültücü) tedavi için kabul edilen standar yaklaşım radyoterapi eşzamanlı kapesitabin adlı kemoterapi ve radyoterapi sonrası ise kapesitabin artı oksaliplatin ikili kemoterapisidir. Kolon ve rektum kanserinde "neoadjuvan tedavinin etkinliği nasıl daha fazla arttırılabilir" diye düşünüldüğünde, akla, ileri evrede oldukça etkili olan irinotekan kemoterapisi gelmektedir. Bununla birlikte irinotekanın yan etkileri nedeniyle şimdiye kadar rektum kanseri neoadjuvan tedavisinde anlamlı fayda gösterilememişti. İrinotekan dozunu yönlendirmek için UGT1A1 genotipinin kullanımını değerlendiren ilk kapsamlı (faz III) klinik araştırmanın sonuçları, 29 Ekim'de Journal of Clinical Oncology dergisinde yayımlandı ve görüldü ki, neoadjuvan tedavide UGT1A1 genotipi baz alınarak doz ayarlamalı irinotekan kullanmak, patolojik tam yanıt oranlarını 2 kat artırmaktadır!

UGT1A1 nedir? Kanser ve irinoteken kemoterapisi için önemi 

UGT1A1 olarak bilinen UDP-glukuronosiltransferaz 1-1, insanlarda UGT1A1 geni tarafından kodlanan bir enzimdir. UGT1A1 genindeki genetik değişiklikler, belirli ilaçlara karşı daha fazla yan etki gelişimi ile ilişkilidir.

UGT1A1 28 adlı genetik değişiklik, irinotekan alan hastalarda daha fazla nötropeniye (beyaz kan düşüklüğü) ve ishale sebep olur. Bu nedenle ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA), * 28 genetik değişimine sahip hastalara daha düşük irinotekan dozu verilmesini tavsiye etmektedir.

Rektumu daha iyi anlayalım

İnsan kalın bağırsağı, kolon ve rektum adlı iki kısımdan oluşur. Kalın bağırsak ortalama 1,5 m uzunluğundadır. Ters dönmüş U harfi şeklinde karnın sağ alt tarafından kör bağırsak ile başlar ve yukarı çıkar ve karaciğer altından dönüş yaparak karnı yatay geçer. Sol üst köşede yerleşen dalağın altına gelir ve yine bir dönüş yaparak sol taraftan aşağı doğru yönelerek rektumla birleşir. Rektum, ortalama 15 cm uzunluğunda kalın bağırsağın genişlemesi sonucu oluşan sindirim sisteminin son kısmıdır.

Kalın bağırsağın son 15 cm'lik kısmını oluşturan rektum, kendi içinde 3 bölgeye ayrılır: alt, orta ve üst. Rektumda oluşan tümörler, bu bölgelerden hangisini / hangilerini tuttuğuna göre farklı yaklaşımlarla tedavi edilir. Makata yakın yerleşimli bir tümörde, neoadjuvan tedavinin, rektum koruyucu cerrahilerin ve yaklaşımların önemi artmaktadır.

Rektum neoadjuvan tedavisinde UGT1A1'e göre irinotekan çalışması

UGT1A1 genotipinin rehberliği altında, kapesitabin bazlı kemoradyasyon ile kombinasyon halinde artan irinotekan dozu, bölgesel olarak ileri evre rektum kanserine sahip Çinli hastalarda kabul edilebilir yan etkilerle klinik yanıt oranını önemli ölçüde iyileştirmiştir.

Çin, Şangay'daki Fudan Üniversitesi Şangay Kanser Merkezi Radyasyon Onkolojisi Bölümü'nden Ji Zhu ve meslektaşları, neoadjuvan kemoradyasyona ikinci bir ilaç eklemenin klinik sonucu iyileştirip iyileştiremeyeceğini araştırdılar. Bu çalışma bölgesel olarak ilerlemiş rektum kanseri neoadjuvan tedavisinde irinotekan dozunu yönlendirmek için UGT1A1 genotipinin kullanımını değerlendiren ilk faz III klinik çalışmadır.

Yazarlar, çalışmanın arka planında, irinotekanın neoadjuvan kemoradyasyon ile kombine edildiğinde etkinliği açısından daha önce de araştırıldığını, ancak zayıf tolere edilebilirliği konusunda endişelerin olduğunu açıkladılar.

İrinotekan dozunun UGT1A1 genotipine göre farklılaştırılması, neoadjuvan tedavi sonrası patolojik tam yanıt oranını iyileştirir. Çünkü irinotekan, ezbere - UGT1A1 genotipi bilinmeden veya dikkata alınmadan - verildiğinde, bazı hastalarda ciddi yan etkilere yol açmakatdır. Erken evre bir kanserin tedavisi için bu kadar ciddi yan etkiler ise kabul edilebilir oranların üstündendir. Bu nedenle irinotekan dozunu ayarlamak için biyobelirteç olarak UGT1A1 genotipinin kullanılması yararlı gözükmeketdir.

Çalışmanın detayları

Bu çalışmada Çinli araştırmacılar, bölgesel olarak ilerlemiş (tümör boyutu büyük veya komşu lenf nodlarına yayılmış) rektal kanser için kapesitabin bazlı kemoradyasyonla kombine irinotekanı araştıran Çin merkezli, randomize, açık etiketli, çok merkezli, faz III deneyi gerçekleştirdiler.

Araştırmaya tümör boyutu T3-4 (tümör rektum duvarını tam kat tutumuş) ve / veya lenf nodu pozitif rektum adenokarsinomlu ve UGT1A1 genotipi  * 1 * 1  veya  * 1 * 28 olan hastalar alındı.

Aşağıda, rektal tümörlerin "T evreleme" sisteminin daha iyi anlaşılması için bir görsel sunulmuştur:

Rastgele 2 gruba ayrılan hastalara 25 fraksiyonda 50 Gy rektum bölgesine radyoterapi eşzamanlı,

• deney koluna kapesitabin artı hastalık irinotekan
• kontrol koluna sadece kapesitabin verildi.

Radyoterapi sonrasında tedavi devamı,

• deney kolu kapesitabin artı irinotekan ile yapılırken,
• kontrol kolunda kapesitabin artı oksaliplatin ile yapıldı.

İrinotekan dozu ise şu şekilde ayarlandı:

• UGT1A1 * 1 * 1  genotipe sahip hastalara 80 mg/m2;
• UGT1A1 * 1 * 28 genotpie sahip hastalara 65 mg/m2.

Çalışmanın birincil sonlanım noktası patolojik tam yanıt olarak belirlendi.

Çalışmanın sonuçları

• 356 hasta, her iki grupta 178'er olmak üzere iki koldan birine atandı.
• Kontrol ve deney grubundaki hastaların % 87 ve % 88'ine cerrahi uygulandı.
• Kontrol grubunda patolojik tam yanıt oranı %15 iken deney grubunda %30 idi.
• Kontrol grubunda % 6 ve deney grubunda % 38 oranında ciddi (3. ve 4. derece) yan etki kaydedildi.
• En yaygın derece 3. - 4. derece yan etkiler lökopeni, nötropeni ve ishaldi.
• Cerrahi komplikasyon oranı iki grup arasında anlamlı olarak farklı değildi (% 11  v s  % 15; p <0.001).

Çalışmanın önemi ve yorum

Görüldüğü üzere, UGT1A1 genotipine göre neoadjuvan tedaviye irinotekan eklenmesi, Çinli hastalarda standart tedaviye kıyasla patolojik tam yanıt oranını 2 kat artırmıştır. İrinotekan, özellikle lökopeni, nötropeni ve diyare ile daha fazla yan etkiye neden olmuştur. UGT1A1 genotipinin rehberliğinde, standart kemoradyasyona eklenen yüksek dozda irinotekan bölgesel olarak ilerlemiş rektal kanserli hastalarda daha iyi bir tümör gerilemesi elde etmek için yenilikçi ve daha etkili bir strateji haline gelebilir.

Geçmiş çalışmalarla karşılaştırma

Birleşik Krallık'ta yürütülen ve halen devam eden faz III ARISTOTLE çalışması de irinotekanın neoadjuvan kemoradyasyoterapideki yararını belirlemek için tasarlanmış bir çalışmadır. Bununla birlikte ARISTOTLE çalışması ile yazımızın konusu olan Çin çalışması arasındaki temel fark, ARISTOTLE'da hastalarda, 60 mg/m2'lik sabit bir doz irinotekan uygulanmasıdır - ki bu dozun zayıf kaldığı görülüyor.

ASCO 2020 Yıllık Toplantısında, ARISTOTLE araştırmacıları, irinotekan grubundaki hastaların daha yüksek bir patolojik tam yanıt oranına ulaşmadığını bildirdi. Çinli araştırmacılar, bunun ana sebebinin irinotekan dozunun yetersiz olması olduğunu söylüyorlar. Ancak, Beyaz ve Asyalı toplumlar arasında genotip yaygınlığı ve irinotekan toleransı açısından farklılıklar vardır ve sonuçların genelleştirilebilirliğini değerlendirirken bu tür farklılıkları tam olarak dikkate almak gerekir.