روزنه‌ای تازه در درمان سرطان راست‌روده بدون جراحی
در این مقاله
در مراحل 2 و 3 سرطان راست‌روده، برای درمان نئوادجوانت (کوچک‌کننده پیش از جراحی)، رویکرد استاندارد پذیرفته‌شده، پرتودرمانی هم‌زمان با کاپسیتابین به‌عنوان شیمی‌درمانی و پس از پرتودرمانی، شیمی‌درمانی دوتایی کاپسیتابین و اگزالی‌پلاتین است. در سرطان کولون و راست‌روده، وقتی می‌پرسیم «چگونه می‌توان اثربخشی درمان نئوادجوانت را بیشتر کرد»، شیمی‌درمانی بسیار مؤثر در مراحل پیشرفته، یعنی ایرینوتکان به ذهن می‌آید. با این حال به دلیل عوارض ایرینوتکان، تا امروز فایده معناداری در درمان نئوادجوانت سرطان راست‌روده نشان داده نشده بود. نخستین بررسی جامع (فاز III) برای ارزیابی ژنوتیپ UGT1A1 در هدایت دوز ایرینوتکان، یعنی کارآزمایی بالینینتایجش در 29 اکتبر در Journal of Clinical Oncology منتشر شد و نشان داد استفاده از ایرینوتکان با تنظیم دوز بر اساس ژنوتیپ UGT1A1 در درمان نئوادجوانت، میزان پاسخ کامل آسیب‌شناختی را 2 برابر افزایش می‌دهد!
UGT1A1 چیست؟ اهمیت آن برای سرطان و شیمی‌درمانی ایرینوتکان
UGT1A1 نام شناخته‌شده UDP-گلوکورونوزیل‌ترانسفراز 1-1است که در انسان توسط ژن UGT1A1 رمزگذاری می‌شود و یک آنزیماست. UGT1A1 در این ژن، تغییرات ژنتیکی با ایجاد عوارض بیشتر در برابر برخی داروها مرتبط‌اند.
UGT1A1 28 تغییر ژنتیکی‌ای است که در بیماران دریافت‌کننده ایرینوتکان بیشتر باعث نوتروپنی(کاهش گلبول سفید) و اسهال می‌شود. به همین دلیل سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA), * 28 برای بیماران دارای این تغییر ژنتیکی دوز کمتر ایرینوتکان را توصیه می‌کند.
راست‌روده را بهتر بشناسیم
روده بزرگ انسان دو بخش کولون و راست‌روده دارد و به‌طور متوسط 1,5 m طول دارد. مانند حرف U وارونه، از پایین راست شکم با روده کور آغاز می‌شود، بالا می‌رود و زیر کبد می‌پیچد و افقی از شکم عبور می‌کند. به زیر طحال در گوشه بالا و چپ می‌رسد و با چرخشی دیگر از سمت چپ پایین می‌آید و به راست‌روده متصل می‌شود. راست‌روده، آخرین بخش دستگاه گوارش است که از گشادشدن روده بزرگ تشکیل می‌شود و میانگین طول آن 15 cm است.
راست‌روده که آخرین 15 cm روده بزرگ است، خود به 3 ناحیه تقسیم می‌شود: پایینی، میانی و بالایی. تومورهای راست‌روده بسته به درگیری هرکدام از این نواحی با روش‌های متفاوت درمان می‌شوند. در تومور نزدیک مقعد، اهمیت درمان نئوادجوانت و جراحی‌ها و رویکردهای حفظ راست‌روده بیشتر می‌شود.
مطالعه ایرینوتکان بر اساس UGT1A1 در درمان نئوادجوانت راست‌روده
با هدایت ژنوتیپ UGT1A1، افزایش دوز ایرینوتکان همراه شیمی‌پرتودرمانی مبتنی بر کاپسیتابین، میزان پاسخ بالینی را با عوارض قابل‌قبول در بیماران چینی سرطان راست‌روده پیشرفته موضعی به‌طور معنادار بهتر کرد.
جی ژو و همکارانش در بخش پرتودرمانی انکولوژی مرکز سرطان شانگهای دانشگاه فودان در چین بررسی کردند آیا افزودن داروی دوم به شیمی‌پرتودرمانی نئوادجوانت پیامد بالینی را بهتر می‌کند. این نخستین مطالعه بالینی فاز III برای ارزیابی ژنوتیپ UGT1A1 در هدایت دوز ایرینوتکان در درمان نئوادجوانت سرطان راست‌روده پیشرفته موضعی است.
نویسندگان در پیشینه مطالعه توضیح دادند اثربخشی ایرینوتکان همراه شیمی‌پرتودرمانی نئوادجوانت قبلاً بررسی شده بود، اما درباره تحمل‌پذیری ضعیف آن نگرانی وجود داشت.
تفاوت دادن دوز ایرینوتکان بر اساس ژنوتیپ UGT1A1، پاسخ کامل آسیب‌شناختی پس از درمان نئوادجوانت را بهتر می‌کند. زیرا تجویز ایرینوتکان بدون شناخت یا توجه به ژنوتیپ UGT1A1، در برخی بیماران عوارض جدی ایجاد می‌کند. چنین عوارض شدیدی در درمان سرطان زودرس بیش از حد قابل‌قبول است. بنابراین برای تنظیم دوز ایرینوتکان، استفاده از نشانگر زیستی یعنی ژنوتیپ UGT1A1 مفید به نظر می‌رسد.
جزئیات مطالعه
پژوهشگران چینی در این مطالعه، آزمون فاز III تصادفی، برچسب‌باز و چندمرکزی در چین انجام دادند و ایرینوتکان همراه شیمی‌پرتودرمانی مبتنی بر کاپسیتابین را در سرطان راست‌روده پیشرفته موضعی (تومور بزرگ یا گسترش به گره‌های لنفی مجاور) بررسی کردند.
بیماران دارای آدنوکارسینوم راست‌روده با اندازه تومور T3-4 (درگیری تمام ضخامت دیواره راست‌روده) و/یا گره لنفی مثبت و ژنوتیپ UGT1A1 به صورت * 1 * 1 یا * 1 * 28 وارد مطالعه شدند.
در ادامه، تصویری برای درک بهتر سیستم «مرحله‌بندی T» تومورهای راست‌روده ارائه شده است:
بیماران به‌طور تصادفی به 2 گروه تقسیم شدند و در 25 جلسه، 50 Gy پرتودرمانی ناحیه راست‌روده را هم‌زمان دریافت کردند؛
- به گروه آزمایش برای بیماری کاپسیتابین به‌علاوه ایرینوتکان
- و به گروه کنترل فقط کاپسیتابین داده شد.
ادامه درمان پس از پرتودرمانی،
- در گروه آزمایش با کاپسیتابین به‌علاوه ایرینوتکان،
- و در گروه کنترل با کاپسیتابین به‌علاوه اگزالی‌پلاتین انجام شد.
دوز ایرینوتکان این‌گونه تنظیم شد:
- برای بیماران دارای ژنوتیپ UGT1A1 * 1 * 1، دوز 80 mg/m2؛
- برای بیماران دارای ژنوتیپ UGT1A1 * 1 * 28، دوز 65 mg/m2.
نقطه پایانی اصلی مطالعه، پاسخ کامل آسیب‌شناختی تعیین شد.
نتایج مطالعه
- 356 بیمار به یکی از دو گروه، هرکدام با 178 نفر، اختصاص یافتند.
- در گروه کنترل و آزمایش، % 87 و % 88 بیماران جراحی شدند.
- میزان پاسخ کامل آسیب‌شناختی در گروه کنترل %15 و در گروه آزمایش %30 بود.
- در گروه کنترل % 6 و گروه آزمایش % 38 عارضه جدی (درجه 3 و 4) ثبت شد.
- شایع‌ترین عوارض درجه 3 تا 4، لکوپنی، نوتروپنی و اسهال بودند.
- میزان عوارض جراحی میان دو گروه تفاوت معنادار نداشت (% 11 در برابر % 15؛ p <0.001).
اهمیت مطالعه و تفسیر
همان‌طور که دیده شد، افزودن ایرینوتکان به درمان نئوادجوانت بر اساس ژنوتیپ UGT1A1 در بیماران چینی، پاسخ کامل آسیب‌شناختی را در مقایسه با درمان استاندارد 2 برابر کرد. ایرینوتکان عوارض بیشتری، به‌ویژه لکوپنی، نوتروپنی و اسهال ایجاد کرد. با هدایت ژنوتیپ UGT1A1، ایرینوتکان با دوز بالای افزوده‌شده به شیمی‌پرتودرمانی استاندارد می‌تواند راهبردی نوآورانه و مؤثرتر برای پسرفت بهتر تومور در بیماران سرطان راست‌روده پیشرفته موضعی شود.
مقایسه با مطالعات گذشته
مطالعه فاز III در حال اجرای ARISTOTLE در بریتانیا نیز برای تعیین فایده ایرینوتکان در شیمی‌پرتودرمانی نئوادجوانت طراحی شده است. اما تفاوت اصلی آن با مطالعه چینی مورد بحث این است که در ARISTOTLE به بیماران دوز ثابت 60 mg/m2 ایرینوتکان داده می‌شود که ظاهراً ناکافی است.
در نشست سالانه ASCO 2020، پژوهشگران ARISTOTLE گزارش کردند بیماران گروه ایرینوتکان به پاسخ کامل آسیب‌شناختی بالاتری نرسیدند. پژوهشگران چینی علت اصلی را ناکافی بودن دوز ایرینوتکان می‌دانند. اما میان جمعیت سفیدپوست و آسیایی از نظر شیوع ژنوتیپ و تحمل ایرینوتکان تفاوت‌هایی هست و هنگام ارزیابی تعمیم‌پذیری نتایج باید آن‌ها را کاملاً در نظر گرفت.
منابع
آیا این مقاله برای شما مفید بود؟
بازخورد شما به بهبود محتوای ما کمک می‌کند.
نظرهای خوانندگان
نظر خود را بنویسید
نام و دیدگاه شما فقط پس از تأیید مدیر منتشر می‌شود. نشانی ایمیل شما هرگز به بازدیدکنندگان نمایش داده نمی‌شود.
اولین نظر را شما بنویسید.