Новый свет в лечении рака прямой кишки без операции

При 2-й и 3-й стадиях рака прямой кишкипринятый стандартный подход к неоадъювантной , то есть предоперационной уменьшающей опухоль, терапии — лучевая терапия одновременно с химиопрепаратом капецитабин , а после облучения — двойная химиотерапия капецитабином с оксалиплатином. При размышлении о том, «как еще повысить эффективность неоадъювантного лечения» рака ободочной и прямой кишки, на ум приходит весьма эффективная при распространенном заболевании химиотерапия иринотеканом . Однако из-за побочных эффектов иринотекана до настоящего времени не удавалось показать значимую пользу при неоадъювантном лечении рака прямой кишки. Первое масштабное исследование фазы III по оценке применения генотипа UGT1A1 для определения дозы иринотекана — клиническое исследование— его результаты опубликованы 29 октября в Journal of Clinical Oncology . Выяснилось, что применение иринотекана с коррекцией дозы на основе генотипа UGT1A1 при неоадъювантном лечении частоту полного патологического ответа в 2 раза увеличивает!

Что такое UGT1A1? Значение для рака и химиотерапии иринотеканом 

UGT1A1 — известная под таким названием UDP-глюкуронозилтрансфераза 1-1у человека представляет собой ген UGT1A1 кодируемый им фермент. UGT1A1 : генетические изменения в этом гене связаны с более частым развитием побочных эффектов определенных лекарств.

UGT1A1 28 — это генетическое изменение вызывает у получающих иринотекан пациентов более частые нейтропению, то есть снижение белых клеток крови, и диарею . Поэтому Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA), * 28 пациентам с таким генетическим изменением рекомендует более низкую дозу иринотекана.

Лучше поймем прямую кишку

Толстая кишка человека состоит из двух частей — ободочной и прямой кишки. Средняя длина толстой кишки — 1,5 m. Она имеет форму перевернутой буквы U: начинается слепой кишкой справа внизу живота, поднимается вверх, изгибается под печенью и пересекает живот поперек. Достигает области под селезенкой в левом верхнем углу, снова изгибается и спускается слева, соединяясь с прямой кишкой. Прямая кишка— последний отдел пищеварительного тракта, образованный расширением толстой кишки, средней длиной 15 cm.

Прямая кишка, составляющая последние 15 cm толстой кишки, делится на 3 области: нижнюю, среднюю и верхнюю. Опухоли прямой кишки лечат разными подходами в зависимости от того, какие из этих областей поражены. При опухоли вблизи заднего прохода возрастает значение неоадъювантного лечения, органосохраняющих операций и подходов.

Исследование иринотекана с учетом UGT1A1 в неоадъювантной терапии прямой кишки

Повышенная доза иринотекана под контролем генотипа UGT1A1 в сочетании с химиолучевой терапией на основе капецитабина существенно улучшила частоту клинического ответа при приемлемых побочных эффектах у китайских пациентов с местнораспространенным раком прямой кишки.

Цзи Чжу и коллеги из отделения радиационной онкологии Шанхайского онкологического центра Университета Фудань в Шанхае, Китай, изучили, может ли добавление второго препарата к неоадъювантной химиолучевой терапии улучшить клинический результат. Это первое клиническое исследование фазы III, оценивающее применение генотипа UGT1A1 для определения дозы иринотекана при неоадъювантной терапии местнораспространенного рака прямой кишки.

Авторы пояснили в описании предпосылок, что эффективность иринотекана в сочетании с неоадъювантной химиолучевой терапией уже изучали, но существовали опасения из-за плохой переносимости.

Выбор дозы иринотекана в зависимости от генотипа UGT1A1 улучшает частоту полного патологического ответа после неоадъювантной терапии. Ведь при назначении иринотекана вслепую — без знания или учета генотипа UGT1A1 — у некоторых пациентов возникают тяжелые побочные эффекты. Для лечения рака ранней стадии такие серьезные побочные эффекты превышают приемлемый уровень. Поэтому для коррекции дозы иринотекана биомаркер в виде генотипа UGT1A1 представляется полезным.

Подробности исследования

Китайские исследователи провели в Китае рандомизированное открытое многоцентровое исследование фазы III, изучавшее иринотекан в сочетании с химиолучевой терапией на основе капецитабина при местнораспространенном раке прямой кишки, то есть при большой опухоли или распространении в соседние лимфатические узлы.

Включали пациентов с аденокарциномой прямой кишки T3-4, то есть с поражением всей толщины стенки кишки, и/или положительными лимфоузлами, с генотипом UGT1A1 * 1 * 1 или * 1 * 28.

Нижепредставлено изображение для лучшего понимания системы «T-стадирования» опухолей прямой кишки:

Пациентов случайным образом разделили на 2 группы; им проводили облучение области прямой кишки в 25 фракций суммарно 50 Gy одновременно с

• капецитабином плюс иринотеканом болезни в экспериментальной группе,
• только капецитабином в контрольной группе.

После лучевой терапии лечение продолжали:

• в экспериментальной группе капецитабином с иринотеканом,
• в контрольной — капецитабином с оксалиплатином.

Дозу иринотекана корректировали следующим образом:

• Пациентам с генотипом UGT1A1 * 1 * 1 — 80 mg/m2;
• Пациентам с генотипом UGT1A1 * 1 * 28 — 65 mg/m2.

Первичной конечной точкой исследования определили полный патологический ответ.

Результаты исследования

• 356 пациентов распределили в одну из двух групп, по 178 в каждой.
• Операцию выполнили 87% пациентов контрольной и 88% экспериментальной группы.
• В контрольной группе частота полного патологического ответа составила 15%, в экспериментальной — 30%.
• Серьезные побочные эффекты зарегистрировали у 6% контрольной и 38% экспериментальной группы (3-й и 4-й степени).
• Наиболее распространенными побочными эффектами степени 3 - 4 были лейкопения, нейтропения и диарея.
• Частота хирургических осложнений между группами значимо не различалась (11% v s 15%; p <0.001).

Значение исследования и комментарий

Как видно, добавление иринотекана к неоадъювантному лечению с учетом генотипа UGT1A1 в сравнении со стандартным лечением увеличило частоту полного патологического ответа у китайских пациентов в 2 раза. Иринотекан вызывал больше побочных эффектов, особенно лейкопении, нейтропении и диареи. Под контролем генотипа UGT1A1 добавление высоких доз иринотекана к стандартной химиолучевой терапии может стать новым и более эффективным способом добиться лучшего регресса опухоли у пациентов с местнораспространенным раком прямой кишки.

Сравнение с прежними исследованиями

Продолжающееся в Соединенном Королевстве исследование фазы III ARISTOTLE также предназначено для определения пользы иринотекана при неоадъювантной химиолучевой терапии. Однако основное отличие ARISTOTLE от рассматриваемого китайского исследования состоит в применении в ARISTOTLE фиксированной дозы иринотекана 60 mg/m2, которая, по-видимому, недостаточна.

На ежегодной встрече ASCO 2020исследователи ARISTOTLE сообщили, что пациенты группы иринотекана не достигли более высокой частоты полного патологического ответа. Китайские исследователи считают главной причиной недостаточную дозу иринотекана. Однако между белыми и азиатскими популяциями существуют различия в распространенности генотипов и переносимости иринотекана; при оценке возможности обобщения результатов необходимо в полной мере учитывать такие различия.