Диарея, вызванная самим раком или его лечением, — почему возникает и как лечится?

Рак и его лечение могут вызывать диарею разной тяжести. Для выбора наиболее эффективного лечения пациента необходима тщательная оценка. Для лечения острой (внезапно начинающейся) диареи обычно нужны фармакологические (лекарственные) и немедикаментозные меры; некоторые немедикаментозные меры применяются в клинической практике и для ведения подострой (с поздним началом) диареи. Повторяющиеся или большие потери жидкости важны для пациентов с диареей. Обычно достаточно увеличить употребление прозрачных жидкостей, но некоторым пациентам могут понадобиться периодическое внутривенное введение жидкости и электролитов либо дополнительные обследования.

В таблице нижеописаны этапы оценки и лечения пациентов с диареей:

Диарея, связанная с химиотерапией

Почему и как часто возникает диарея при химиотерапии?

Химиотерапия может раздражать внутреннюю выстилку кишечника или повреждать ворсинчатые клетки его слизистой, вызывая диарею. Частота и тяжесть зависят от множества факторов, например схемы лечения и доз препаратов. Среди химиопрепаратов, повышающих риск диареи, наиболее известен 5-FU. Диарея также часто возникает из-за других химиопрепаратов, таких как иринотекан и топотекан. После иринотекана диарея может возникнуть сразу или позднее стать тяжелым, потенциально угрожающим жизни состоянием. Высокий уровень в крови метаболита (продукта распада) иринотекана SN38 оказался связан с диареей с поздним началом после лечения. При метастатическом раке толстой кишки частота связанной с этими двумя препаратами диареи приведена в таблице ниже для этих пациентов.

Вместе с тем у пациентов, ранее получавших антибиотики либо цисплатин в составе химиотерапии, возможна весьма сложная диарея Clostridium difficile, а пациенты с нейтропенией подвержены риску тифа.

Таргетные препараты и диарея

Диарея — общий побочный эффект большинства таргетных препаратов нового поколения, направленных на генетические изменения. EGFR— мишень принимаемых в таблетках низкомолекулярных препаратов эрлотиниба (Tarceva), гефитиниба (Iressa) и афатиниба (Gilotrif). При таком лечении диарею регистрировали с частотой до %90 , но лишь %15 случаев были тяжелыми.

При применении двух других препаратов против EGFR — цетуксимаба и панитумумаба, представляющих собой вводимые внутривенно моноклональные антитела, — диарея отмечалась примерно у %20, но частота тяжелой диареи составляла %3 или меньше.

Подавляя путь фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), образование новых сосудов блокируют препараты в таблетках [сорафениб (Nexavar), сунитиниб (Sutent), акситиниб (Inlyta), регорафениб (Stivarga), пазопаниб (Votrient), кабозантиниб (Cometriq), ленватиниб (Lenvima), вандетаниб (Caprelsa)], а также вводимый внутривенно против VEGF бевацизумаб (Altuzan). При них частота диареи составляла %30-80. Однако лишь %3-17 случаев были 3. или 4. степени.

Применяемые при раке молочной железы препараты против HER2— лапатиниб (Tykerb) и пертузумаб (Perjeta) — оба, как известно, вызывают диарею.

Оба ингибитора пути mTOR [эверолимус (Afinitor) и темсиролимус (Torisel)], применяемые при распространенном раке почки и молочной железы, вызывают диарею, но сообщается, что реже, чем другие таргетные препараты. При мутации BRAF используют ингибиторы пути MEK траметиниб (Mekinist) и кобиметиниб (Cotellic), вызывающие тяжелую диарею менее чем у %5 пациентов.

Иммунотерапия нового поколения — ингибиторы контрольных точек— многообещающая группа препаратов, активирующих иммунную систему против рака. Они эффективны при некоторых видах рака и имеют весьма необычный профиль побочных эффектов . Среди них при ипилимумабе (Yervoy) диарея отмечалась с частотой %30 (%10 — тяжелая диарея). PD-1— мишень иммунотерапии, при которой диарея встречалась реже: %1-3.

Лечение диареи, связанной с химиотерапией, таргетными препаратами и иммунотерапией

Для лечения диареи обычно используют препараты, замедляющие моторику кишечника (например, лоперамид), до уменьшения жалоб. Подход к диарее, вызванной иммунотерапией, отличается от других случаев, и чаще применяют кортикостероиды (кортизон). При диарее, связанной с иммунотерапией, замедляющие кишечную моторику препараты, такие как лоперамид (Lopermid), не используют, поскольку они могут скрыть истинную причину. Здесь нужно успокоить клетки иммунной системы, направленные против здоровых клеток кишечника, то есть подавить аутоиммунную реакцию. В тяжелых случаях рекомендуют внутривенные высокие дозы кортикостероидов; при устойчивых случаях применяют антитело против TNF инфликсимаб.

Как только после химиотерапии, например иринотеканом, стул начинает размягчаться, следует принять 2 таблетки Lopermid и продолжать принимать по 2 после каждого эпизода диареи. Если, несмотря на Lopermid, за 24 часа число эпизодов диареи превышает 4, следует сообщить врачу или онкологической медсестре либо обратиться в отделение неотложной помощи.

Атропин можно использовать для профилактики или лечения остро начинающейся диареи от иринотекана. Противодиарейные препараты не следует использовать при диарее инфекционного происхождения. Октреотид (Sandostatin) также эффективен и обычно хорошо переносится, но дорого стоит.

Провели рандомизированное двойное слепое клиническое исследование пациентов, получавших цисплатин. У всех участников возникла диарея вследствие цисплатина; их случайно разделили на две группы для получения октреотида либо плацебо . Диарею определяли как более двух жидких дефекаций в день. У %75 получавших плацебо диарея сохранялась, а среди получавших октреотид — только у %5, при минимальных побочных эффектах. Эти данные позволяют предположить пользу октреотида при диарее, вызванной цисплатином.

Диарею, вызванную химиотерапией, можно вести по следующему лечебному алгоритму:

Диарея, связанная с облучением

Диарея — наиболее частый побочный эффект лучевой терапии паховой области и нижней части живота. Это лечение повреждает слизистую (внутреннюю выстилку) тонкой и толстой кишки и может вызвать диарею из-за избыточного перехода жидкости в просвет кишечника. Частота и тяжесть увеличиваются при добавлении 5-FU к лучевой терапии.

Лечение диареи, связанной с облучением

Октреотид можно применять для лечения диареи, вызванной тазовой (паховой) лучевой терапией. Другие испытанные средства — олсалазин, сульфасалазин, холестирамин, сукральфат и глутамин — значимой пользы при лечении связанной с лучевой терапией диареи не показали.

Диарея, вызванная самим раком

Иногда диарею вызывает сам рак, а не его лечение. Например, при раке поджелудочной железык ней может приводить недостаточная выработка пищеварительных ферментов. Пациентам с усилившимся неприятным запахом стула можно назначить в таблетках ферменты поджелудочной железы . Существуют разные препараты панкреатических ферментов, содержащие липазу, протеазу и амилазу.

Медуллярный рак щитовидной железыможет сопровождаться диареей из-за избыточной выработки гормона кальцитонина и простагландинов. В этом случае октреотид обычно является лучшим вариантом контроля диареи; также может помочь ципрогептадин.

Заключение / обзор

• Химиопрепараты 5-FU, иринотекан и топотекан обычно вызывают диарею. Иринотекан вызывает два вида диареи: с ранним и поздним началом. Связанная с ним поздняя диарея иногда может стать тяжелой.
• Диарея распространена при большинстве таргетных препаратов.
• Хотя диарея при иммунотерапии ингибиторами контрольных точек встречается нечасто, она может стать тяжелой, и ее лечение требует другого подхода.
• Лучевая терапия нижней части живота может вызвать диарею у значительного числа пациентов.
• Lopermid следует назначать всем пациентам, у которых ожидают диарею из-за химиотерапии. При связанной с химиотерапией диарее, которую Lopermid не контролирует, полезен октреотид (Sandostatin). Октреотид также может быть полезен при лечении диареи, вызванной облучением.
• При диарее, связанной с недостаточностью поджелудочной железы, может быть полезно заместительное назначение панкреатических ферментов.