Əməliyyatsız düz bağırsaq xərçəngi müalicəsində yeni işıq

2-ci və 3-cü mərhələli düz bağırsaq xərçəngində neoadjuvant (əməliyyatdan əvvəl kiçildici) müalicə üçün qəbul edilən standart yanaşma radioterapiya ilə eyni vaxtda kapesitabin adlı kimyaterapiya, radioterapiyadan sonra isə kapesitabin üstəgəl oksaliplatin ikili kimyaterapiyasıdır. Kolon və düz bağırsaq xərçəngində "neoadjuvant müalicənin effektivliyini necə daha çox artırmaq olar" deyə düşündükdə, irəliləmiş mərhələdə çox təsirli olan irinotekan kimyaterapiyası yada düşür. Lakin irinotekanın yan təsirləri səbəbindən indiyədək düz bağırsaq xərçənginin neoadjuvant müalicəsində əhəmiyyətli fayda göstərilməmişdi. İrinotekan dozasını istiqamətləndirmək üçün UGT1A1 genotipinin istifadəsini qiymətləndirən ilk geniş (faza III) klinik tədqiqatın nəticələri 29 oktyabrda Journal of Clinical Oncology jurnalında yayımlandı və görüldü ki, neoadjuvant müalicədə UGT1A1 genotipinə əsasən doza tənzimlənmiş irinotekan istifadəsi patoloji tam cavab göstəricilərini 2 dəfə artırır!

UGT1A1 nədir? Xərçəng və irinotekan kimyaterapiyası üçün əhəmiyyəti 

UGT1A1 kimi tanınan UDP-qlükuronoziltransferaza 1-1insanlarda UGT1A1 geni tərəfindən kodlanan fermentdir. UGT1A1 genindəki genetik dəyişikliklər müəyyən dərmanlara qarşı daha çox yan təsir yaranması ilə əlaqəlidir.

UGT1A1 28 adlı genetik dəyişiklik irinotekan alan xəstələrdə daha çox neytropeniyaya (ağ qan hüceyrələrinin azalması) və ishala səbəb olur. Buna görə ABŞ Qida və Dərman İdarəsi (FDA), * 28 genetik dəyişikliyi olan xəstələrə daha aşağı irinotekan dozası verilməsini tövsiyə edir.

Düz bağırsağı daha yaxşı anlayaq

İnsanın yoğun bağırsağı kolon və rektum adlı iki hissədən ibarətdir. Yoğun bağırsağın uzunluğu orta hesabla 1,5 m-dir. Tərsinə çevrilmiş U hərfi şəklində qarnın sağ aşağı hissəsində kor bağırsaqdan başlayıb yuxarı qalxır və qaraciyərin altından dönərək qarını üfüqi keçir. Sol yuxarı küncdəki dalağın altına gəlir və yenidən dönüb sol tərəfdən aşağı yönələrək rektumla birləşir. Rektumorta hesabla 15 cm uzunluğunda, yoğun bağırsağın genişlənməsi nəticəsində yaranan həzm sisteminin son hissəsidir.

Yoğun bağırsağın son 15 cm-lik hissəsini təşkil edən rektum öz daxilində 3 nahiyəyə ayrılır: aşağı, orta və yuxarı. Rektumda yaranan şişlər bu nahiyələrin hansını / hansılarını tutmasına görə fərqli yanaşmalarla müalicə edilir. Anusa yaxın şişdə neoadjuvant müalicənin, rektumu qoruyan əməliyyat və yanaşmaların əhəmiyyəti artır.

Rektumun neoadjuvant müalicəsində UGT1A1-ə görə irinotekan tədqiqatı

UGT1A1 genotipinin rəhbərliyi ilə kapesitabin əsaslı kimya-şüa müalicəsi ilə birlikdə artırılmış irinotekan dozası yerli irəliləmiş düz bağırsaq xərçəngi olan çinli xəstələrdə qəbuledilən yan təsirlərlə klinik cavab göstəricisini əhəmiyyətli yaxşılaşdırmışdır.

Çinin Şanxay şəhərindəki Fudan Universiteti Şanxay Xərçəng Mərkəzinin Radiasiya Onkologiyası Bölməsindən Ji Zhu və həmkarları neoadjuvant kimya-şüa müalicəsinə ikinci dərman əlavə etməyin klinik nəticəni yaxşılaşdırıb-yaxşılaşdırmayacağını araşdırdılar. Bu, yerli irəliləmiş rektum xərçənginin neoadjuvant müalicəsində irinotekan dozasını istiqamətləndirmək üçün UGT1A1 genotipinin istifadəsini qiymətləndirən ilk faza III klinik tədqiqatdır.

Müəlliflər tədqiqatın fonunda irinotekanın neoadjuvant kimya-şüa müalicəsi ilə kombinasiyada effektivliyinin əvvəllər də araşdırıldığını, lakin zəif dözümlülüyə dair narahatlıqların olduğunu açıqladılar.

İrinotekan dozasının UGT1A1 genotipinə görə fərqləndirilməsi neoadjuvant müalicədən sonra patoloji tam cavab göstəricisini yaxşılaşdırır. Çünki irinotekan kor-koranə – UGT1A1 genotipi bilinmədən və ya nəzərə alınmadan – verildikdə bəzi xəstələrdə ciddi yan təsirlər yaradır. Erkən mərhələli xərçəngin müalicəsi üçün belə ciddi yan təsirlər qəbuledilən göstəricilərdən yuxarıdır. Buna görə irinotekan dozasını tənzimləmək üçün biomarker kimi UGT1A1 genotipinin istifadəsi faydalı görünür.

Tədqiqatın təfərrüatları

Bu tədqiqatda çinli tədqiqatçılar yerli irəliləmiş (ölçüsü böyük və ya qonşu limfa düyünlərinə yayılmış) rektal xərçəng üçün kapesitabin əsaslı kimya-şüa müalicəsi ilə birləşdirilən irinotekanı araşdıran Çin əsaslı, randomizə, açıq etiketli, çoxmərkəzli, faza III sınaq apardılar.

Tədqiqata şiş ölçüsü T3-4 (şiş rektum divarının bütün qatlarını tutmuş) və / və ya limfa düyünü müsbət rektum adenokarsinoması və UGT1A1 genotipi * 1 * 1 və ya * 1 * 28 olan xəstələr alındı.

Aşağıda, rektal şişlərin "T mərhələləmə" sisteminin daha yaxşı anlaşılması üçün görüntü təqdim edilir:

Təsadüfi 2 qrupa ayrılmış xəstələrə 25 fraksiyada 50 Gy rektum nahiyəsinin radioterapiyası ilə eyni vaxtda

• sınaq qrupuna kapesitabin üstəgəl xəstəlik irinotekanı
• nəzarət qrupuna isə yalnız kapesitabin verildi.

Radioterapiyadan sonra müalicənin davamı

• sınaq qrupunda kapesitabin üstəgəl irinotekanla,
• nəzarət qrupunda kapesitabin üstəgəl oksaliplatinlə aparıldı.

İrinotekan dozası belə tənzimləndi:

• UGT1A1 * 1 * 1 genotipli xəstələrə 80 mg/m2;
• UGT1A1 * 1 * 28 genotipli xəstələrə 65 mg/m2.

Tədqiqatın əsas sonlanma nöqtəsi patoloji tam cavab kimi müəyyən edildi.

Tədqiqatın nəticələri

• 356 xəstə hər iki qrupda 178 nəfər olmaqla iki qrupdan birinə ayrıldı.
• Nəzarət və sınaq qrupundakı xəstələrin % 87 və % 88-inə cərrahiyyə tətbiq edildi.
• Nəzarət qrupunda patoloji tam cavab %15, sınaq qrupunda isə %30 idi.
• Nəzarət qrupunda % 6, sınaq qrupunda isə % 38 ciddi (3-cü və 4-cü dərəcə) yan təsir qeydə alındı.
• Ən geniş yayılmış dərəcə 3-cü - 4-cü dərəcə yan təsirlər leykopeniya, neytropeniya və ishal idi.
• Cərrahi ağırlaşma göstəricisi iki qrup arasında əhəmiyyətli fərqlənmirdi (% 11 v s % 15; p <0.001).

Tədqiqatın əhəmiyyəti və şərh

Göründüyü kimi, UGT1A1 genotipinə görə neoadjuvant müalicəyə irinotekan əlavə edilməsi çinli xəstələrdə standart müalicə ilə müqayisədə patoloji tam cavab göstəricisini 2 dəfə artırmışdır. İrinotekan xüsusilə leykopeniya, neytropeniya və diareya ilə daha çox yan təsirə səbəb olmuşdur. UGT1A1 genotipinin rəhbərliyi altında standart kimya-şüa müalicəsinə əlavə edilən yüksək dozalı irinotekan yerli irəliləmiş rektal xərçəngli xəstələrdə daha yaxşı şiş geriləməsi əldə etmək üçün yenilikçi və daha təsirli strategiyaya çevrilə bilər.

Əvvəlki tədqiqatlarla müqayisə

Birləşmiş Krallıqda aparılan və hələ davam edən faza III ARISTOTLE tədqiqatı da irinotekanın neoadjuvant kimya-şüa müalicəsində faydasını müəyyən etmək üçün planlaşdırılmışdır. Lakin ARISTOTLE ilə yazımızın mövzusu olan Çin tədqiqatının əsas fərqi ARISTOTLE-da xəstələrə 60 mg/m2 sabit dozalı irinotekan verilməsidir – bu dozanın zəif qaldığı görünür.

ASCO 2020 İllik Toplantısında, ARISTOTLE tədqiqatçıları irinotekan qrupundakı xəstələrin daha yüksək patoloji tam cavab göstəricisinə çatmadığını bildirdi. Çinli tədqiqatçılar əsas səbəbin irinotekan dozasının yetərsizliyi olduğunu söyləyirlər. Lakin ağdərili və asiyalı cəmiyyətlər arasında genotip yayılması və irinotekana dözümlülük baxımından fərqlər var və nəticələrin ümumiləşdirilməsini qiymətləndirərkən bunları tam nəzərə almaq lazımdır.