O nouă rază de speranță pentru tratamentul cancerului rectal fără operație

În stadiile 2 și 3 ale cancerului rectal, neoadjuvant înseamnă tratament preoperator de micșorare a tumorii. Abordarea standard acceptată pentru acest tratament este radioterapia concomitent cu chimioterapia numită capecitabină, iar după radioterapie se administrează chimioterapia dublă cu capecitabină și oxaliplatină. Când ne întrebăm „cum poate fi crescută și mai mult eficacitatea tratamentului neoadjuvant” în cancerul de colon și rectal, ne vine în minte chimioterapia cu irinotecan, foarte eficientă în stadiile avansate. Totuși, din cauza reacțiilor adverse ale irinotecanului, până acum nu s-a putut demonstra un beneficiu semnificativ în tratamentul neoadjuvant al cancerului rectal. Primul studiu amplu, de fază III, care a evaluat utilizarea genotipului UGT1A1 pentru ghidarea dozei de irinotecan este un studiu clinic ale cărui rezultate au fost publicate la 29 octombrie în Journal of Clinical Oncology. S-a constatat că utilizarea irinotecanului în doză ajustată pe baza genotipului UGT1A1 în tratamentul neoadjuvant crește de 2 ori ratele răspunsului patologic complet !

Ce este UGT1A1? Importanța sa pentru cancer și chimioterapia cu irinotecan 

UGT1A1 , cunoscută sub numele de UDP-glucuronoziltransferază 1-1, la oameni, este codificată de gena UGT1A1 și este o enzimă. Modificările genetice ale genei UGT1A1 sunt asociate cu apariția mai multor reacții adverse la anumite medicamente.

UGT1A1 28 este o modificare genetică ce provoacă, la pacienții care primesc irinotecan, mai multă neutropenie, adică scăderea numărului de globule albe, și diaree . De aceea, Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA (FDA) recomandă ca pacienții cu modificarea genetică * 28 să primească o doză mai mică de irinotecan.

Să înțelegem mai bine rectul

Intestinul gros uman este alcătuit din două părți, colonul și rectul, și are în medie 1,5 m lungime. Are forma literei U răsturnate: începe cu cecul în partea dreaptă inferioară a abdomenului, urcă și cotește sub ficat, traversând orizontal abdomenul. Ajunge sub splină, aflată în colțul superior stâng, cotește din nou și coboară pe partea stângă până se unește cu rectul. Rectul este partea finală a sistemului digestiv, formată prin lărgirea intestinului gros, cu o lungime medie de 15 cm.

Rectul, care formează ultimii 15 cm ai intestinului gros, este împărțit în 3 regiuni: inferioară, mijlocie și superioară. Tumorile rectale sunt tratate prin abordări diferite în funcție de regiunea sau regiunile afectate. Pentru o tumoră situată în apropierea anusului, tratamentul neoadjuvant, intervențiile și abordările chirurgicale care păstrează rectul capătă o importanță mai mare.

Studiul irinotecanului ghidat de UGT1A1 în tratamentul neoadjuvant al rectului

Sub ghidarea genotipului UGT1A1, o doză crescută de irinotecan în combinație cu chimioradioterapia pe bază de capecitabină a îmbunătățit semnificativ rata răspunsului clinic, cu reacții adverse acceptabile, la pacienții chinezi cu cancer rectal local avansat.

Ji Zhu și colegii săi din Departamentul de Radioterapie Oncologică al Centrului Oncologic Shanghai al Universității Fudan din Shanghai, China, au investigat dacă adăugarea unui al doilea medicament la chimioradioterapia neoadjuvantă poate îmbunătăți rezultatul clinic. Acesta este primul studiu clinic de fază III care evaluează utilizarea genotipului UGT1A1 pentru ghidarea dozei de irinotecan în tratamentul neoadjuvant al cancerului rectal local avansat.

În prezentarea contextului studiului, autorii au explicat că eficacitatea irinotecanului în combinație cu chimioradioterapia neoadjuvantă mai fusese investigată, dar că existau îngrijorări privind tolerabilitatea sa redusă.

Diferențierea dozei de irinotecan în funcție de genotipul UGT1A1 îmbunătățește rata răspunsului patologic complet după tratamentul neoadjuvant. Când irinotecanul este administrat după o schemă prestabilită, fără a cunoaște sau a lua în considerare genotipul UGT1A1, poate provoca reacții adverse severe la unii pacienți. Pentru tratamentul unui cancer în stadiu precoce, reacții adverse atât de severe depășesc nivelurile acceptabile. Prin urmare, pentru ajustarea dozei de irinotecan, utilizarea unui biomarker precum genotipul UGT1A1 pare utilă.

Detaliile studiului

Cercetătorii chinezi au realizat în China un studiu randomizat, deschis, multicentric, de fază III, care investighează irinotecanul în combinație cu chimioradioterapia pe bază de capecitabină pentru cancerul rectal local avansat, adică o tumoră mare sau cu răspândire la ganglionii limfatici învecinați.

În studiu au fost incluși pacienți cu adenocarcinom rectal T3-4, cu tumora care afectează întreaga grosime a peretelui rectal, și/sau ganglioni limfatici pozitivi și cu genotip UGT1A1 * 1 * 1 sau * 1 * 28.

Mai jos este prezentată o imagine pentru o mai bună înțelegere a sistemului de stadializare T a tumorilor rectale:

Pacienții au fost împărțiți aleatoriu în 2 grupuri și au primit radioterapie în regiunea rectală, 50 Gy în 25 de fracții, concomitent cu:

• capecitabină plus irinotecan pentru boală în brațul experimental;
• doar capecitabină în brațul de control.

După radioterapie, tratamentul a continuat:

• cu capecitabină și irinotecan în brațul experimental;
• cu capecitabină și oxaliplatină în brațul de control.

Doza de irinotecan a fost ajustată astfel:

• 80 mg/m2 la pacienții cu genotip UGT1A1 * 1 * 1;
• 65 mg/m2 la pacienții cu genotip UGT1A1 * 1 * 28.

Obiectivul primar al studiului a fost stabilit ca răspunsul patologic complet.

Rezultatele studiului

• 356 de pacienți au fost repartizați în unul dintre cele două brațe, cu câte 178 în fiecare grup.
• Au fost operați 87% dintre pacienții din grupul de control și 88% dintre cei din grupul experimental.
• Rata răspunsului patologic complet a fost de 15% în grupul de control și de 30% în grupul experimental.
• Au fost înregistrate reacții adverse severe, de gradele 3 și 4, la 6% dintre pacienții din grupul de control și la 38% dintre cei din grupul experimental.
• Cele mai frecvente reacții adverse de gradele 3 - 4 au fost leucopenia, neutropenia și diareea.
• Rata complicațiilor chirurgicale nu a fost semnificativ diferită între cele două grupuri: 11% vs 15%; p <0,001.

Importanța studiului și comentariu

După cum se observă, adăugarea irinotecanului la tratamentul neoadjuvant în funcție de genotipul UGT1A1 a crescut de 2 ori rata răspunsului patologic complet la pacienții chinezi, comparativ cu tratamentul standard. Irinotecanul a provocat mai multe reacții adverse, în special leucopenie, neutropenie și diaree. Sub ghidarea genotipului UGT1A1, o doză mare de irinotecan adăugată la chimioradioterapia standard ar putea deveni o strategie inovatoare și mai eficientă pentru obținerea unei regresii tumorale mai bune la pacienții cu cancer rectal local avansat.

Comparație cu studiile anterioare

Studiul de fază III ARISTOTLE, desfășurat în Regatul Unit și încă în curs, a fost conceput pentru a stabili beneficiul irinotecanului în chimioradioterapia neoadjuvantă. Diferența principală dintre ARISTOTLE și studiul chinez discutat aici este însă faptul că, în ARISTOTLE, pacienților li se administrează o doză fixă de irinotecan de 60 mg/m2, o doză care pare insuficientă.

La Reuniunea Anuală ASCO 2020, cercetătorii ARISTOTLE au raportat că pacienții din grupul irinotecan nu au atins o rată mai mare a răspunsului patologic complet. Cercetătorii chinezi spun că principalul motiv este doza insuficientă de irinotecan. Totuși, există diferențe între populațiile albe și asiatice în ceea ce privește prevalența genotipului și toleranța la irinotecan, iar aceste diferențe trebuie luate pe deplin în considerare atunci când se evaluează posibilitatea generalizării rezultatelor.