Der seit 15 Jahren geltende Standard bei HER2-positivem Magenkrebs verändert sich mit Zanidatamab! NEJM-Artikel

Verändert sich der seit 15 Jahren geltende Standard bei HER2-positivem gastroösophagealem Krebs? Zanidatamab gewinnt durch NEJM-Daten an Stärke

Das lange Warten bei HER2-positivem gastroösophagealem Krebs

Gastroösophageale Adenokarzinome sind eine Gruppe von Erkrankungen, die Adenokarzinome des Magens, des gastroösophagealen Übergangs und der Speiseröhre umfasst und im fortgeschrittenen Stadium häufig rasch fortschreitet. Bei einem Teil dieser Tumoren wird HER2-Positivität festgestellt. HER2-Positivität deutet einerseits auf eine möglicherweise aggressivere Tumorbiologie hin und eröffnet andererseits einen starken Zugang zur zielgerichteten Behandlung.

Die Einführung der gegen HER2 gerichteten Therapie mit Trastuzumab war in diesem Bereich ein wichtiger Fortschritt in der Geschichte des Magenkrebses. Mit der Zeit wurden jedoch zwei wesentliche Probleme deutlicher. Erstens ist die HER2-Expression bei Adenokarzinomen des Magens und der Speiseröhre möglicherweise nicht so homogen wie bei Brustkrebs. Zweitens kann die HER2-Zielausrichtung an einer einzelnen Stelle für eine spätere Resistenzentwicklung anfällig bleiben. Deshalb wurden neue Wirkstoffe mit stärkerer Bindungsfähigkeit benötigt, die den HER2-Rezeptor wirksamer angreifen und auch das Immunsystem einbeziehen können.

Zanidatamab ist ein gegen HER2 gerichteter Antikörper der neuen Generation, der entwickelt wurde, um diesen Bedarf zu decken. Hier liegt auch die Bedeutung von HERIZON-GEA-01: Die Studie prüft nicht nur ein neues Arzneimittel, sondern untersucht, ob eine stärkere HER2-Zielstrategie den seit Jahren verwendeten Trastuzumab-basierten Standard bei HER2-positivem gastroösophagealem Krebs ersetzen kann.

Was ist Tislelizumab und warum ist es Teil dieser Kombination?

Tislelizumab als PD-1-Inhibitor ist eine Immuntherapie dieser Klasse. PD-1 ist ein Kontrollpunkt auf T-Zellen, der die Immunantwort bremst. Krebszellen können diesen Bremsmechanismus nutzen, um dem Immunsystem zu entgehen. PD-1-Inhibitoren sollen diese Bremse lösen und T-Zellen erneut gegen den Tumor aktivieren.

Die Immuntherapie hat bei gastroösophagealen Krebserkrankungen in den letzten Jahren zunehmend an Bedeutung gewonnen, wirkt aber nicht bei jedem Patienten gleich. Die gemeinsame Anwendung einer gegen HER2 gerichteten Therapie und einer Immuntherapie ist biologisch eine interessante Strategie. Ein stark an HER2 bindender Antikörper kann auf der Tumorzelle eine Markierung erzeugen, die das Immunsystem erkennt; die PD-1-Blockade kann dazu beitragen, diese Immunantwort wirksamer aufrechtzuerhalten.

Globaler Phase 3-Vergleich mit 914 Patienten

HERIZON-GEA-01 ist eine offene, randomisierte Phase 3-Studie bei Patienten mit fortgeschrittenem gastroösophagealem Adenokarzinom, die zuvor keine systemische Therapie erhalten hatten und deren HER2-positiver Status zentral bestätigt wurde. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1:1 auf drei Arme verteilt:

Die beiden Größen progressionsfreies Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OS) bildeten die primären Endpunkte der Studie. Die mediane Nachbeobachtungsdauer wurde mit 25,9 Monaten angegeben. Dieser Zeitraum ist bedeutsam, um nicht nur frühe Ansprechraten, sondern auch die Auswirkungen der Therapie auf Krankheitskontrolle und Lebensdauer zu bewerten.

Beide Zanidatamab-Arme sind beim progressionsfreien Überleben überlegen

Das klarste Ergebnis zeigte sich beim progressionsfreien Überleben. Sowohl im Arm Zanidatamab + Tislelizumab + Chemotherapie als auch im Arm Zanidatamab + Chemotherapie wurde ein medianes PFS von 12,4 Monaten erfasst. Im Kontrollarm, also bei Patienten mit Trastuzumab + Chemotherapie, wurde dagegen ein medianes PFS von 8,1 Monaten festgestellt.

Das stärkste Signal beim Gesamtüberleben zeigt die Dreifachkombination

Die Gesamtüberlebensergebnisse sollten vorsichtiger interpretiert werden. In der Zwischenanalyse wurde die Überlegenheit der Dreifachkombination statistisch gezeigt, während im Arm Zanidatamab + Chemotherapie zwar ein zahlenmäßiger Vorteil bestand, die Schwelle der statistischen Signifikanz jedoch nicht erreicht wurde.

Bei zunehmender Wirksamkeit muss auch die Nebenwirkungsbelastung engmaschig überwacht werden

Eine der wichtigsten Botschaften von HERIZON-GEA-01 ist, dass trotz der deutlich höheren Wirksamkeit insbesondere gastrointestinale Nebenwirkungen sorgfältig behandelt werden müssen. Die Rate von Nebenwirkungen des Grades 3 oder höher war bei der Dreifachkombination höher.

Kandidat für einen neuen Standard: Kann Zanidatamab Trastuzumab ersetzen?

HERIZON-GEA-01 untersucht bei fortgeschrittenem HER2-positivem gastroösophagealem Adenokarzinom zwei verschiedene Fragen. Erstens: Könnte Zanidatamab eine bessere gegen HER2 gerichtete Grundlage als Trastuzumab sein? Zweitens: Verlängert die Ergänzung dieser Grundlage um einen PD-1-Inhibitor die Lebensdauer weiter?

Die PFS-Ergebnisse beantworten die erste Frage deutlich mit „Ja“. In beiden Zanidatamab-Armen erreichte das PFS 12,4 Monate und war klar besser als im Trastuzumab-Arm. Beim Gesamtüberleben zeigte sich der eindeutigste Nachweis in der Dreifachkombination. Das mediane OS von 24,4 Monaten im Arm Zanidatamab + Chemotherapie war zwar zahlenmäßig besser, erreichte aber in dieser Zwischenanalyse die Schwelle der statistischen Signifikanz nicht. Deshalb sollten für diesen Arm reifere Überlebensanalysen abgewartet werden.

Aktueller Stand hinsichtlich FDA und klinischer Anwendung

Zanidatamab hat in den USA bereits eine beschleunigte Zulassung für HER2-positiven Gallengangskrebs erhalten. Für die Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen HER2-positiven gastroösophagealen Adenokarzinoms wurde der FDA-Antrag zu Zanidatamab-Kombinationen zur priorisierten Prüfung angenommen. Als PDUFA-Zielentscheidungsdatum wurde 25. August 2026 bekannt gegeben. Diese Daten besitzen daher das Potenzial, die klinische Praxis zu verändern. Für jedes Land sollten jedoch Zulassungs- und Erstattungsstatus gesondert geprüft werden.

Eine neue Schwelle bei HER2-positivem Magenkrebs und gastroösophagealem Krebs

HERIZON-GEA-01 zeigt, dass sich das Behandlungsparadigma beim fortgeschrittenen HER2-positiven gastroösophagealen Adenokarzinom verändern dürfte. Trastuzumab + Chemotherapie war über viele Jahre der zentrale Standard. Diese in NEJM veröffentlichten Phase 3-Daten haben jedoch eindeutig gezeigt, dass Zanidatamab-basierte Behandlungen eine längere Krankheitskontrolle ermöglichen.

Die stärkste klinische Botschaft kommt aus der Dreifachkombination: Zanidatamab + Tislelizumab + Chemotherapieverlängerten das mediane progressionsfreie Überleben von 8,1 auf 12,4 Monate und das mediane Gesamtüberleben von 19,2 auf 26,4 Monate. Dies deutet darauf hin, dass bei fortgeschrittenem HER2-positivem gastroösophagealem Krebs nicht nur ein neues Arzneimittel, sondern eine neue Form der HER2-Zielausrichtung der nächsten Generation auftritt.

Dieser Erfolg mindert dennoch nicht die Bedeutung des Nebenwirkungsmanagements. Gastrointestinale Toxizitäten, insbesondere Durchfall, sollten früh erkannt und aktiv behandelt werden. Reifere Überlebensanalysen, Untergruppenergebnisse, Einzelheiten zum PD-L1-Biomarker und länderspezifische Zulassungs-/Erstattungsentscheidungen werden künftig bestimmen, wie diese Behandlung in der Alltagspraxis verankert wird.