Was ist Zanidatamab-hrii (Zııhera)? FDA-Zulassung, Zulassung in der Türkei und Erstattungsstatus

• FDA-Zulassung: Ja (erste Zulassung: 20. November 2024)
• Handelsname: Zııhera
• Wirkstoff: Zanidatamab-hrii
• Anwendungsform: Intravenöse Infusion (IV)
• Klasse: Bispezifischer HER2-gerichteter monoklonaler Antikörper
• Kategorie: Antineoplastikum / zielgerichteter biologischer Wirkstoff
• Hersteller: Jazz Pharmaceuticals
• Verfügbarkeit in der Türkei: In der Türkei noch nicht zugelassen; Zugang über einen besonderen Import möglich
• Zugelassene Krebsindikationen: Vorbehandelter, nicht operabler oder metastasierter HER2-positiver (IHC 3+) Gallengangskrebs

Was ist Zııhera? Wie wirkt es?

Ziihera mit dem Wirkstoff Zanidatamab-hrii ist ein bispezifischer monoklonaler Antikörper zur Behandlung HER2-positiver Krebsarten (humaner epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor 2). Es wurde insbesondere als zielgerichtete Behandlung bei metastasierten oder nicht resezierbaren Gallengangskarzinomen entwickelt.

Wie funktioniert der Wirkmechanismus?

Der aktive Bestandteil von Ziihera, Zanidatamab, ist ein bispezifischer Antikörper, der gleichzeitig zwei verschiedene Bereiche des HER2-Rezeptors erkennen und binden kann. Dadurch wirkt er im Vergleich zu herkömmlichen HER2-Antikörpern stärker und vielseitiger:

• Bindung an zwei Epitope: Zanidatamab bindet gleichzeitig an Domäne 2 und Domäne 4 des HER2-Rezeptors und verstärkt dadurch dessen Clusterbildung auf der Zelloberfläche und Internalisierung. Dies hemmt den HER2-Signalweg.
• Hemmung der Signalübertragung: HER2 aktiviert die zellproliferationsfördernden Signalwege PI3K/AKT und MAPK. Zanidatamab verhindert die Bildung von HER2-Homo- und -Heterodimeren, blockiert dadurch diese Signalwege und hemmt das Tumorzellwachstum.
• Antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität: HER2-positive Zellen, an die Zanidatamab gebunden hat, werden von Immunzellen, insbesondere NK-Zellen, erkannt und abgetötet. Diese immunvermittelte Wirkung trägt zur Behandlung bei.
• Hemmung des Rezeptorrecyclings: Nach ihrer Aufnahme in die Zelle werden HER2-Rezeptoren daran gehindert, an die Oberfläche zurückzukehren. Dadurch nimmt die HER2-Dichte auf der Zelloberfläche ab.

Zulassungsgeschichte bei der FDA (US-amerikanische Arzneimittelbehörde)

• 20. November 2024: Die FDA erteilte Ziihera (Zanidatamab-hrii) eine beschleunigte Zulassung zur Behandlung von HER2-positivem Gallengangskrebs.
• 16. September 2024: Jazz Pharmaceuticals stellte aktualisierte Phase-2-Daten mit einer Verbesserung des medianen progressionsfreien Überlebens (mPFS) bei HER2-positivem metastasiertem gastroösophagealem Adenokarzinom vor.
• 1. Juni 2024: Jazz Pharmaceuticals präsentierte Daten zum Gesamtüberleben (OS) und zur längeren Nachbeobachtung aus der HERIZON-BTC-01-Studie bei vorbehandelten Patienten mit HER2-positivem Gallengangskrebs.
• 29. Mai 2024: Zanidatamab erhielt von der FDA den Status einer vorrangigen Prüfung zur Behandlung von HER2-positivem metastasiertem Gallengangskrebs.
• 2. April 2024: Jazz Pharmaceuticals schloss die Einreichung des Biologika-Zulassungsantrags (BLA) für Zanidatamab bei vorbehandelten Patienten mit HER2-positivem metastasiertem Gallengangskrebs ab.
• 2. Juni 2023: Jazz Pharmaceuticals und Zymeworks präsentierten auf dem ASCO-Kongress 2023 positive Ergebnisse einer zulassungsrelevanten Phase-2b-Studie mit Zanidatamab bei Gallengangskrebs mit HER2-Amplifikation.

Zulassung und Erstattungsstatus in der Türkei

Ziihera (Zanidatamab-hrii) ist in der Türkei noch nicht durch die Arzneimittel- und Medizinproduktebehörde (TİTCK) des Gesundheitsministeriums zugelassen und wird nicht erstattet. Der Zugang ist über einen besonderen Import im Rahmen der Beschaffung von Arzneimitteln aus dem Ausland möglich. Das Verfahren beginnt mit einem ärztlichen Bericht zur Behandlungsnotwendigkeit und den erforderlichen Anträgen.

Resistenzmechanismen

• Verminderte oder verlorene HER2-Expression: Während der Behandlung können Tumorzellen ihre HER2-Rezeptorspiegel verringern oder vollständig verlieren. Kann Zanidatamab nicht mehr an HER2 binden, bleibt die Wirkung aus. Dies wird als sekundäre Resistenz bezeichnet.
• Mutationen der HER2-Rezeptorstruktur: Mutationen im HER2-Gen können die Antikörperbindungsstellen strukturell verändern, insbesondere in Domäne 2 oder 4. Sie können dadurch die Bindung von Ziihera an HER2 und seine Wirkung verhindern.
• Aktivierung alternativer Signalwege: Mutationen in PI3K/AKT/mTOR- oder MAPK/ERK-Signalwegen, beispielsweise eine PIK3CA-Mutation oder ein PTEN-Verlust, können trotz HER2-Blockade intrazelluläre Proliferationssignale aufrechterhalten. Diese Bypass-Mechanismen führen zu fehlendem Therapieansprechen.
• Recycling des Antikörper-Antigen-Komplexes: Ziihera soll HER2 internalisieren und abbauen. In manchen Zellen kann dieser Komplex dem lysosomalen Abbau jedoch entgehen und zur Oberfläche zurückkehren. Dadurch bleibt die Rezeptordichte erhalten und die therapeutische Wirkung nimmt ab.
• Faktoren des Immunsystems: Die ADCC-Wirkung von Zanidatamab (antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität) kann durch geringe NK-Zellaktivität, Immunsuppression oder erhöhte PD-L1-Expression in der Tumormikroumgebung abgeschwächt werden. Dies begrenzt die immunvermittelte Beseitigung der Tumorzellen.
• Verstärkte HER2-Heterodimerbildung: Nimmt die Heterodimerisierung von HER2 mit anderen ErbB-Familienmitgliedern wie EGFR (HER1) oder HER3 zu, kann die HER2-hemmende Wirkung von Ziihera unzureichend werden.
• Tumorheterogenität: Eine ungleichmäßige HER2-Expression im Tumorgewebe, hoch in manchen und niedrig in anderen Zellen, kann zu einem nur teilweisen Therapieansprechen führen.

Resorption

• Da Ziihera als IV-Infusion gegeben wird, gibt es keine gastrointestinale Resorption im klassischen Sinne.
• Nach der Anwendung gelangt es direkt in den systemischen Kreislauf.
• Die Resorptionsgeschwindigkeit hängt von der Anwendungsdauer, beispielsweise einer 30–90-minütigen Infusion, und dem Dosierungsschema ab.

Verteilung

• Als großer monoklonaler Antikörper verteilt sich Ziihera nur begrenzt im Gewebe und verbleibt überwiegend im intravaskulären Raum.
• Verteilungsvolumen (Vd): etwa 0,05–0,1 L/kg (langsamer Übergang zwischen Plasma und Lymphflüssigkeit)
• In Tumorgeweben mit hoher HER2-Expression kann es durch zielvermittelte Verteilung (target-mediated disposition) zur Anreicherung kommen.
• Die Fähigkeit zur Überwindung der Blut-Hirn-Schranke ist sehr gering.

Metabolismus

• Ziihera wird nicht über klassische enzymatische Wege wie CYP450 metabolisiert.
• Aufgrund seiner Antikörperstruktur erfolgt der Metabolismus über das retikuloendotheliale System (RES):
• Es wird von Monozyten, Makrophagen und dendritischen Zellen erkannt und lysosomal abgebaut.
• Nach der HER2-Bindung wird der Rezeptor-Antikörper-Komplex internalisiert und intrazellulär zerlegt.

Ausscheidung

• Die Elimination erfolgt langsam, meist durch intrazellulären Proteinabbau.
• Eine Ausscheidung über Urin oder Galle im klassischen Sinne ist unbedeutend.
• Halbwertszeit (t1/2): Laut klinischen Daten etwa 7–10 Tage (abhängig von Dosis und HER2-Expression).
• Bei wiederholter Gabe ist eine Anreicherung möglich; das Dosierungsintervall wird daher meist auf 2–3 Wochen festgelegt.

Dosierung

• Dosis: 30 mg/kg
• Anwendungsweg: Intravenöse Infusion
• Häufigkeit: Alle drei Wochen (alle 21 Tage)
• Infusionsdauer: Erste Dosis meist 90 Minuten; bei guter Verträglichkeit können Folgedosen auf 30–60 Minuten verkürzt werden.
• Bei schweren Infusionsreaktionen wie Fieber, Schüttelfrost oder Hypotonie wird die Behandlung unterbrochen oder verlangsamt. Eine Prämedikation, beispielsweise mit Antihistaminikum oder Kortikosteroid, kann ergänzt werden.
• Bei leichten bis mittelschweren Nebenwirkungen ist meist keine Dosisänderung erforderlich.
• Bei schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen, beispielsweise Toxizität vom Grad ≥3, kann die Behandlung vorübergehend unterbrochen werden. Je nach klinischem Ansprechen lässt sich das Dosierungsintervall verlängern oder die Therapie beenden.

Arzneimittelwechselwirkungen

• Wechselwirkungen mit dem CYP450-Enzymsystem: Ziihera wird nicht in der Leber metabolisiert. Direkte pharmakokinetische Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die über CYP3A4 oder CYP2D6 verarbeitet werden, sind nicht zu erwarten. Es kann daher zusammen mit Azol-Antimykotika, Makrolidantibiotika, Antikonvulsiva, Warfarin usw. sicher angewendet werden.
• Kombination mit Chemotherapeutika: In klinischen Studien wird Ziihera häufig mit Chemotherapeutika wie Capecitabin, Cisplatin, Gemcitabin oder FOLFOX gegeben. Bei diesen Kombinationen sind weniger pharmakokinetische Wechselwirkungen als die Kombination von Toxizitäten wichtig: Nebenwirkungen wie Neutropenie, Durchfall und Mukositis können zunehmen. Bei Bedarf ist die Dosis anzupassen.
• Gemeinsame Anwendung mit immunsuppressiven oder immuntherapeutischen Wirkstoffen: Bei gemeinsamer Anwendung mit Kortikosteroiden, PD-1-/PD-L1-Inhibitoren oder anderen Immunmodulatoren kann die antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität von Ziihera unterdrückt werden. Insbesondere bei schwacher Immunantwort kann dies die Wirksamkeit verringern.
• Impfstoffe: Die gemeinsame Anwendung mit attenuierten Lebendimpfstoffen wie Gelbfieber oder BCG wird nicht empfohlen. Da das Immunsystem beeinflusst werden kann, könnte die Impfwirksamkeit sinken oder das Risiko impfbedingter Komplikationen steigen. Inaktivierte Impfstoffe gegen Influenza oder COVID-19 sind in der Regel sicher, sollten jedoch nach Beurteilung durch das onkologische Team gegeben werden.
• Wechselwirkungen mit Antihistaminika und Prämedikation: Bei den ersten Infusionen können Antihistaminika, Acetaminophen oder niedrig dosierte Steroide als Prämedikation gegeben werden. Ein wesentlicher Einfluss dieser Mittel auf die Wirksamkeit von Ziihera wurde nicht nachgewiesen.

Situationen, die besondere Aufmerksamkeit erfordern

• Bestätigung der HER2-Positivität: Ziihera wirkt nur bei Tumoren mit HER2 IHC 3+ oder positivem ISH-Befund. Vor der Behandlung muss die HER2-Expression im Tumorgewebe durch einen geeigneten Test bestätigt werden, mit FDA-zugelassenen IHC- oder FISH/ISH-Tests.
• Infusionsreaktionen: Da Ziihera als IV-Infusion gegeben wird, können akute Infusionsreaktionen wie Schüttelfrost, Fieber, Hypotonie oder Dyspnoe auftreten. Sie treten bei der ersten Dosis häufiger auf. Eine Prämedikation mit Antihistaminikum, Acetaminophen ± Steroid wird empfohlen. Bei einer Reaktion muss die Infusion angehalten werden; anschließend kann sie langsamer fortgesetzt werden.
• Überwachung von Therapieansprechen und Resistenz: Bei fehlendem Ansprechen, beispielsweise HER2-Verlust oder Progression, sollte eine erneute biologische Profilierung erfolgen. Bei langfristiger Anwendung besteht das Risiko sekundärer Resistenz.
• Unzureichende Immunantwort / Immunsuppression: Immunvermittelte Mechanismen wie ADCC (antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität) können bei immungeschwächten Patienten, beispielsweise im höheren Alter oder unter gleichzeitiger immunsuppressiver Therapie, unwirksam sein.
• Schwangerschaft und Stillzeit: Monoklonale Antikörper können die Plazenta passieren und ein Risiko für fetale Toxizität darstellen. Nicht bei Schwangeren anwenden (Schwangerschaftskategorie: wahrscheinlich D). In der Stillzeit nicht empfohlen.
• Leber- und Niereninsuffizienz: Die klinischen Daten sind begrenzt. Da monoklonale Antikörper jedoch nicht über CYP-Enzyme oder die Nieren eliminiert werden, können bei diesen Organinsuffizienzen weniger Dosisanpassungen erforderlich sein. Eine sorgfältige klinische Überwachung wird dennoch empfohlen.
• Labor- und klinische Überwachung: Während der Behandlung sollten HER2-Expression, Tumorgröße, Blutbild und Leberfunktionstests regelmäßig überwacht werden.
• Lebendimpfstoffe: Während einer Ziihera-Therapie sollten keine attenuierten Lebendimpfstoffe, beispielsweise gegen Masern oder Gelbfieber, verabreicht werden. Inaktivierte Impfstoffe sind in der Regel sicher, sollten jedoch unter ärztlicher Kontrolle gegeben werden.

Nebenwirkungen

• Durchfall 48%
• Übelkeit 38%
• Erbrechen 29%
• Müdigkeit (Asthenie) 27%
• Bauchschmerzen 25%
• Wunden im Mund (Stomatitis / Mukositis) 22%
• Appetitlosigkeit (Anorexie) 21%
• Hautausschlag 18%
• Juckreiz (Pruritus) 15%
• Trockene Haut 13%
• Fieber 12%
• Schwäche 12%
• Kopfschmerzen 11%
• Infusionsreaktionen 10%
• Verstopfung 10%
• Neutropenie 9%
• Erhöhte Leberenzyme (ALT / AST) 9%
• Thrombozytopenie 7%
• Febrile Neutropenie 5%
• Leichte allergische Reaktionen (Urtikaria, Hautrötung) 4%
• Lungenkomplikationen (Dyspnoe, Husten) 3%
• Schwere Infusionsreaktion 1–2%
• Anaphylaxie (selten) <1%