რა არის Zanidatamab-hrii (Zııhera)? FDA-ს დამტკიცება, რეგისტრაცია თურქეთში და ანაზღაურება

• FDA-ს დამტკიცება: დიახ (პირველი დამტკიცების თარიღი: 20 ნოემბერი, 2024)
• სავაჭრო დასახელება: Zııhera
• მოქმედი ნივთიერება: Zanidatamab-hrii
• გამოყენების ფორმა: ინტრავენური ინფუზია (IV)
• კლასი: HER2-ზე მიმართული ბისპეციფიკური მონოკლონური ანტისხეული
• კატეგორია: ანტინეოპლაზიური საშუალება / სამიზნე ბიოლოგიური პრეპარატი
• მწარმოებელი: Jazz Pharmaceuticals
• ხელმისაწვდომობა თურქეთში: თურქეთში ჯერ რეგისტრირებული არ არის; წვდომა სპეციალური იმპორტით შეიძლება
• კიბოს ტიპები, რომელთა დროსაც დამტკიცებულია: მანამდე ნამკურნალები, არაოპერაბელური ან მეტასტაზური HER2-დადებითი (IHC 3+) სანაღვლე გზების კიბო

რა არის Zııhera და როგორია მისი მოქმედების მექანიზმი?

Ziihera (მოქმედი ნივთიერება: zanidatamab-hrii) ბისპეციფიკური მონოკლონური ანტისხეულია, რომელიც HER2-დადებითი (ადამიანის ეპიდერმული ზრდის ფაქტორის რეცეპტორი 2) კიბოების სამკურნალოდ გამოიყენება. განსაკუთრებით მეტასტაზური ან არარეზექცირებადი სანაღვლე გზების კიბოებისთვის შეიქმნა სამიზნე მკურნალობად.

როგორია მოქმედების მექანიზმი?

Ziihera-ს მოქმედი კომპონენტი zanidatamab ბისპეციფიკური ანტისხეულის აგებულებას ფლობს, რომელსაც HER2 რეცეპტორის ორი სხვადასხვა უბნის ერთდროულად ამოცნობა და შეკავშირება შეუძლია. ამის გამო ტრადიციულ HER2 ანტისხეულებთან შედარებით უფრო ძლიერი და მრავალმხრივი მოქმედების მექანიზმი აქვს:

• ორ ეპიტოპთან შეკავშირება: Zanidatamab HER2 რეცეპტორის 2 და 4 დომენებს ერთდროულად უკავშირდება და უჯრედის ზედაპირზე რეცეპტორების დაჯგუფებასა და შიგნით შეტანას აძლიერებს. ეს HER2 სასიგნალო გზას თრგუნავს.
• სიგნალის გადაცემის შეფერხება: HER2 უჯრედის გამრავლების მასტიმულირებელ PI3K/AKT და MAPK გზებს ააქტიურებს. Zanidatamab HER2 ჰომოდიმერებისა და ჰეტეროდიმერების წარმოქმნას აფერხებს, ამ სასიგნალო გზებს ბლოკავს და სიმსივნური უჯრედის ზრდას თრგუნავს.
• ანტისხეულზე დამოკიდებული უჯრედული ციტოტოქსიკურობა: HER2-დადებით უჯრედებს, რომლებსაც zanidatamab უკავშირდება, იმუნური სისტემის უჯრედები (განსაკუთრებით NK უჯრედები) ამოიცნობს და ანადგურებს. იმუნური სისტემით განპირობებული ეს მოქმედება მკურნალობას უწყობს ხელს.
• რეცეპტორის რეციკლირების შეფერხება: HER2 რეცეპტორების უჯრედში შეტანის შემდეგ მათი ზედაპირზე ხელახლა დაბრუნება ფერხდება, რის შედეგადაც ზედაპირზე HER2-ის სიმკვრივე მცირდება.

FDA-ს (აშშ-ის სურსათისა და წამლების ადმინისტრაცია) დამტკიცების ისტორია

• 20 ნოემბერი, 2024: FDA-მ Ziihera-ს (zanidatamab-hrii) დაჩქარებული დამტკიცება მიანიჭა HER2-დადებითი სანაღვლე გზების კიბოს სამკურნალოდ.
• 16 სექტემბერი, 2024: Jazz Pharmaceuticals-მა წარადგინა 2 ფაზის განახლებული მონაცემები, რომლებიც HER2-დადებითი მეტასტაზური გასტროეზოფაგური ადენოკარცინომის პაციენტებში პროგრესირების გარეშე გადარჩენის მედიანის (mPFS) ზრდას აჩვენებდა.
• 1 ივნისი, 2024: Jazz Pharmaceuticals-მა წარადგინა HERIZON-BTC-01 კვლევის საერთო გადარჩენის (OS) და უფრო ხანგრძლივი დაკვირვების მონაცემები მანამდე ნამკურნალებ HER2-დადებითი სანაღვლე გზების კიბოს პაციენტებში.
• 29 მაისი, 2024: Zanidatamab-მა HER2-დადებითი მეტასტაზური სანაღვლე გზების კიბოს სამკურნალოდ FDA-ს პრიორიტეტული განხილვის სტატუსი მიიღო.
• 2 აპრილი, 2024: Jazz Pharmaceuticals-მა დაასრულა Zanidatamab-ის ბიოლოგიური პრეპარატის სალიცენზიო განაცხადის (BLA) პროცესი მანამდე ნამკურნალები HER2-დადებითი მეტასტაზური სანაღვლე გზების კიბოს პაციენტებისთვის.
• 2 ივნისი, 2023: Jazz Pharmaceuticals-მა და Zymeworks-მა ASCO 2023 კონგრესზე წარმოადგინეს Zanidatamab-ით ჩატარებული საკვანძო 2b ფაზის კვლევის დადებითი შედეგები HER2 ამპლიფიკაციის მქონე სანაღვლე გზების კიბოებში.

რეგისტრაცია თურქეთში და ანაზღაურების მდგომარეობა

Ziihera (zanidatamab-hrii) თურქეთში ჯერჯერობით თურქეთის ჯანდაცვის სამინისტროს წამლისა და სამედიცინო მოწყობილობების სააგენტოს (TİTCK) მიერ რეგისტრირებული არ არის და ანაზღაურების ფარგლებში არ შედის. პრეპარატზე წვდომა შესაძლებელია უცხოეთიდან მედიკამენტების მიღების ფარგლებში, სპეციალური იმპორტით. პროცესი იწყება პაციენტის მკურნალობის საჭიროების ექიმის დასკვნით დადასტურებითა და შესაბამისი განაცხადების წარდგენით.

რეზისტენტობის მექანიზმი

• HER2-ის ექსპრესიის შემცირება ან დაკარგვა: მკურნალობისას სიმსივნურმა უჯრედებმა HER2 რეცეპტორის დონე შეიძლება შეამციროს ან სრულად დაკარგოს. Zanidatamab-ის HER2-თან ვერშეკავშირება არაეფექტიანობას იწვევს. ამას მეორეული რეზისტენტობა ეწოდება.
• მუტაციები HER2 რეცეპტორის სტრუქტურაში: HER2 გენში განვითარებულმა მუტაციებმა ანტისხეულის შეკავშირების უბნების (განსაკუთრებით 2 ან 4 დომენის) სტრუქტურული ცვლილებები შეიძლება გამოიწვიოს. მათ Ziihera-ს HER2-თან შეკავშირება და მოქმედება შეიძლება შეაფერხოს.
• ალტერნატიული სასიგნალო გზების გააქტიურება: PI3K/AKT/mTOR ან MAPK/ERK გზებში მუტაციები (მაგალითად, PIK3CA მუტაცია, PTEN-ის დაკარგვა) HER2-ის ბლოკირების მიუხედავად უჯრედშიდა გამრავლების სიგნალებს აგრძელებს. ეს შემოვლითი მექანიზმები მკურნალობაზე უპასუხობას იწვევს.
• ანტისხეულ-ანტიგენის კომპლექსის რეციკლირება: Ziihera მიზნად ისახავს HER2-ის შიგნით შეტანასა და დაშლას; თუმცა ზოგიერთ უჯრედში ეს კომპლექსი ლიზოსომურ დაშლას შეიძლება გაექცეს და ზედაპირზე დაბრუნდეს. ეს რეცეპტორის დონის შენარჩუნებასა და თერაპიული ეფექტის შემცირებას იწვევს.
• იმუნურ სისტემასთან დაკავშირებული ფაქტორები: Zanidatamab-ის ADCC (ანტისხეულზე დამოკიდებული უჯრედული ციტოტოქსიკურობა) შეიძლება შემცირდეს NK უჯრედების დაბალი აქტივობის, იმუნოსუპრესიის ან სიმსივნის მიკროგარემოში PD-L1-ის ექსპრესიის ზრდის გამო. ეს იმუნური სისტემით განპირობებულ სიმსივნური უჯრედების ელიმინაციას ზღუდავს.
• HER2 ჰეტეროდიმერების წარმოქმნის ზრდა: თუ HER2-ის ჰეტეროდიმერიზაცია ErbB ოჯახის სხვა წევრებთან, მაგალითად EGFR-თან (HER1) ან HER3-თან, გაიზარდა, Ziihera-ს დამთრგუნველი მოქმედება HER2-ზე შეიძლება არასაკმარისი გახდეს.
• სიმსივნის ჰეტეროგენულობა: სიმსივნურ ქსოვილში HER2-ის ექსპრესიის არაერთგვაროვნებამ, ანუ ზოგ უჯრედში მაღალმა და სხვებში დაბალმა დონემ, მკურნალობაზე არაერთგვაროვანი პასუხი შეიძლება გამოიწვიოს.

შეწოვა

• Ziihera IV ინფუზიით შეჰყავთ, ამიტომ კუჭ-ნაწლავიდან შეწოვა კლასიკური გაგებით არ ხდება.
• შეყვანის შემდეგ პირდაპირ სისტემურ სისხლის მიმოქცევაში გადადის.
• შეწოვის სიჩქარე შეყვანის ხანგრძლივობასა (მაგალითად, 30–90-წუთიანი ინფუზია) და დოზირების სქემაზეა დამოკიდებული.

განაწილება

• მონოკლონური ანტისხეულები დიდი მოლეკულებია, ამიტომ Ziihera ქსოვილებში შეზღუდულად ნაწილდება და უმთავრესად სისხლძარღვშიდა (ინტრავასკულურ) სივრცეში რჩება.
• განაწილების მოცულობა (Vd): დაახლოებით 0.05 – 0.1 L/kg (პლაზმასა და ლიმფურ სითხეს შორის ნელი გადასვლა)
• სიმსივნურ ქსოვილებში, სადაც HER2-ის ექსპრესია მაღალია, შეიძლება სამიზნით განპირობებული განაწილებით (target-mediated disposition) დაგროვება მოხდეს.
• ჰემატოენცეფალური ბარიერის გადალახვის უნარი ძალიან დაბალია.

მეტაბოლიზმი

• Ziihera ორგანიზმში კლასიკური ფერმენტული გზებით (CYP450 და სხვა) არ მეტაბოლიზდება.
• ანტისხეულური აგებულების გამო მეტაბოლიზმი რეტიკულოენდოთელური სისტემის (RES) მეშვეობით მიმდინარეობს:
• მას მონოციტები, მაკროფაგები და დენდრიტული უჯრედები ამოიცნობს და ლიზოსომურ დაშლას განიცდის.
• HER2-თან შეკავშირების შემდეგ რეცეპტორ-ანტისხეულის კომპლექსი უჯრედში შედის და შიგნით იშლება.

გამოყოფა

• ელიმინაცია ნელა, ჩვეულებრივ, უჯრედშიდა ცილოვანი დაშლით მიმდინარეობს.
• შარდით ან ნაღველით გამოყოფა კლასიკური გაგებით უმნიშვნელოა.
• ნახევარგამოყოფის პერიოდი (t1/2): კლინიკური მონაცემებით დაახლოებით 7–10 დღე (შეიძლება დოზისა და HER2-ის ექსპრესიის მიხედვით იცვლებოდეს).
• განმეორებითი დოზებით დაგროვება შეიძლება მოხდეს, ამიტომ დოზებს შორის ინტერვალი, ჩვეულებრივ, 2–3 კვირად განისაზღვრება.

დოზირების ინტერვალი

• დოზა: 30 mg/kg
• შეყვანის გზა: ინტრავენური ინფუზია
• სიხშირე: ყოველ სამ კვირაში (ყოველ 21 დღეში)
• ინფუზიის ხანგრძლივობა: პირველი დოზა, ჩვეულებრივ, 90 წუთი; შემდეგი დოზები, თუ პაციენტი იტანს, შეიძლება 30–60 წუთამდე შემცირდეს.
• მძიმე საინფუზიო რეაქციის (სიცხე, შემცივნება, ჰიპოტენზია და სხვა) განვითარებისას მკურნალობა წყდება ან ნელდება. შეიძლება პრემედიკაცია (მაგალითად, ანტიჰისტამინური საშუალება, კორტიკოსტეროიდი) დაემატოს.
• მსუბუქი ან საშუალო ხარისხის გვერდითი მოვლენებისას დოზის შეცვლა, ჩვეულებრივ, საჭირო არ არის.
• სერიოზული არასასურველი მოვლენებისას (მაგალითად, ≥3 ხარისხის ტოქსიკურობა) მკურნალობა შეიძლება დროებით შეჩერდეს. კლინიკური პასუხის მიხედვით დოზებს შორის ინტერვალი შეიძლება გაიზარდოს ან მკურნალობა დასრულდეს.

წამალთაშორისი ურთიერთქმედებები

• ურთიერთქმედება CYP450 ფერმენტულ სისტემასთან: Ziihera ღვიძლში მეტაბოლიზებული პრეპარატი არ არის. CYP3A4-ის, CYP2D6-ის მსგავსი ფერმენტებით გადამუშავებულ საშუალებებთან პირდაპირი ფარმაკოკინეტიკური ურთიერთქმედება მოსალოდნელი არ არის. ამიტომ მისი აზოლურ სოკოს საწინააღმდეგო საშუალებებთან, მაკროლიდურ ანტიბიოტიკებთან, კრუნჩხვის საწინააღმდეგო პრეპარატებთან, ვარფარინთან და სხვა საშუალებებთან უსაფრთხოდ გამოყენება შეიძლება.
• კომბინაცია ქიმიოთერაპიულ საშუალებებთან: კლინიკურ კვლევებში Ziihera ხშირად გამოიყენება ისეთ ქიმიოთერაპიულ პრეპარატებთან, როგორიცაა კაპეციტაბინი, ცისპლატინი, გემციტაბინი, ან FOLFOX სქემასთან. ამ კომბინაციებში ფარმაკოკინეტიკურ ურთიერთქმედებაზე მეტად ტოქსიკურობების გაერთიანებაა მნიშვნელოვანი: შეიძლება მოიმატოს ნეიტროპენიამ, დიარეამ და მუკოზიტმა. საჭიროებისას დოზა უნდა შეიცვალოს.
• იმუნოსუპრესიულ ან იმუნოთერაპიულ საშუალებებთან ერთად გამოყენება: კორტიკოსტეროიდებთან, PD-1/PD-L1 ინჰიბიტორებთან ან სხვა იმუნომარეგულირებელ საშუალებებთან ერთად გამოყენებისას Ziihera-ს ანტისხეულზე დამოკიდებული უჯრედული ციტოტოქსიკური მოქმედება შეიძლება დაითრგუნოს. ამან განსაკუთრებით სუსტი იმუნური პასუხის მქონე პაციენტებში მკურნალობის ეფექტიანობა შეიძლება შეამციროს.
• ვაქცინები: ცოცხალ დასუსტებულ ვაქცინებთან (მაგალითად, ყვითელი ცხელების, BCG) ერთად გამოყენება რეკომენდებული არ არის. იმუნურ სისტემაზე ზემოქმედების გამო ვაქცინის ეფექტიანობა შეიძლება შემცირდეს ან ვაქცინასთან დაკავშირებული გართულების რისკი გაიზარდოს. ინაქტივირებული ვაქცინები (გრიპის, COVID-19-ის), ჩვეულებრივ, უსაფრთხოა, თუმცა ონკოლოგიურ გუნდთან შეფასების შემდეგ უნდა ჩატარდეს.
• ანტიჰისტამინური საშუალებები და პრემედიკაციის ურთიერთქმედება: პირველი ინფუზიებისას შეიძლება ჩატარდეს პრემედიკაცია ანტიჰისტამინური საშუალებით, აცეტამინოფენით ან სტეროიდის დაბალი დოზით. ამ საშუალებების მნიშვნელოვანი გავლენა Ziihera-ს ეფექტიანობაზე ნაჩვენები არ არის.

საყურადღებო მდგომარეობები

• HER2-დადებითობის დადასტურება: Ziihera ეფექტიანია მხოლოდ HER2 IHC 3+ ან ISH-დადებით სიმსივნეებში. მკურნალობამდე პაციენტის სიმსივნურ ქსოვილში HER2-ის ექსპრესია შესაბამისი ტესტით უნდა დადასტურდეს (FDA-ს მიერ დამტკიცებული IHC ან FISH/ISH ტესტებით).
• საინფუზიო რეაქციები: Ziihera IV ინფუზიით შეჰყავთ, ამიტომ შეიძლება მწვავე საინფუზიო რეაქციები (შემცივნება, სიცხე, ჰიპოტენზია, ქოშინი და სხვა) გამოვლინდეს. პირველი დოზისას უფრო ხშირია. რეკომენდებულია პრემედიკაცია (ანტიჰისტამინური საშუალება, აცეტამინოფენი ± სტეროიდი). რეაქციისას ინფუზია უნდა შეჩერდეს, შემდეგ კი შეიძლება უფრო დაბალი სიჩქარით განახლდეს.
• მკურნალობაზე პასუხისა და რეზისტენტობის მონიტორინგი: მკურნალობაზე უპასუხობისას (მაგალითად, HER2-ის დაკარგვა, პროგრესირება) ბიოლოგიური პროფილირება ხელახლა უნდა ჩატარდეს. ხანგრძლივი გამოყენებისას მეორეული რეზისტენტობის განვითარების რისკია.
• იმუნური პასუხის უკმარისობა / იმუნოსუპრესია: იმუნური მექანიზმები, როგორიცაა ADCC (ანტისხეულზე დამოკიდებული უჯრედული ციტოტოქსიკურობა), დასუსტებული იმუნური სისტემის მქონე პაციენტებში (მაგალითად, ხანდაზმულებში, თანმხლები იმუნოსუპრესიული მკურნალობისას) შეიძლება არაეფექტიანი იყოს.
• ორსულობა და ძუძუთი კვება: მონოკლონურ ანტისხეულებს პლაცენტის გადალახვა შეუძლია და ნაყოფის ტოქსიკურობის რისკს ქმნის. ორსულებში არ უნდა გამოიყენონ (ორსულობის კატეგორია: სავარაუდოდ D). ძუძუთი კვებისას რეკომენდებული არ არის.
• ღვიძლისა და თირკმლის უკმარისობა: კლინიკური მონაცემები შეზღუდულია, თუმცა რადგან მონოკლონური ანტისხეულები CYP ფერმენტებით ან თირკმლის გზით არ ელიმინირდება, ამ ორგანოთა უკმარისობისას დოზის ნაკლები კორექცია შეიძლება იყოს საჭირო. მიუხედავად ამისა, რეკომენდებულია ყურადღებიანი კლინიკური დაკვირვება.
• ლაბორატორიული და კლინიკური მონიტორინგი: მკურნალობის განმავლობაში რეგულარულად უნდა გაკონტროლდეს HER2-ის ექსპრესია, სიმსივნის ზომები, სისხლის საერთო ანალიზი და ღვიძლის ფუნქციური ტესტები.
• ცოცხალი ვაქცინები: Ziihera-თი მკურნალობისას ცოცხალი დასუსტებული ვაქცინები (მაგალითად, წითელას, ყვითელი ცხელების) არ უნდა ჩატარდეს. ინაქტივირებული ვაქცინები, ჩვეულებრივ, უსაფრთხოა, თუმცა ექიმის კონტროლით უნდა ჩატარდეს.

გვერდითი მოვლენები

• დიარეა 48%
• გულისრევა 38%
• ღებინება 29%
• დაღლილობა (ასთენია) 27%
• მუცლის ტკივილი 25%
• პირის ღრუს წყლულები (სტომატიტი / მუკოზიტი) 22%
• მადის დაქვეითება (ანორექსია) 21%
• გამონაყარი 18%
• ქავილი (პრურიტუსი) 15%
• კანის სიმშრალე 13%
• ცხელება 12%
• სისუსტე 12%
• თავის ტკივილი 11%
• საინფუზიო რეაქციები 10%
• ყაბზობა 10%
• ნეიტროპენია 9%
• ღვიძლის ფერმენტების მაღალი დონე (ALT / AST) 9%
• თრომბოციტოპენია 7%
• ფებრილური ნეიტროპენია 5%
• მსუბუქი ალერგიული რეაქციები (ჭინჭრის ციება, სიწითლე) 4%
• ფილტვის გართულებები (ქოშინი, ხველა) 3%
• მძიმე საინფუზიო რეაქცია 1–2%
• ანაფილაქსია (იშვიათი) <1%