Ce este zanidatamab-hrii (Zııhera)? Aprobarea FDA, autorizarea și decontarea în Turcia

• Aprobare FDA: Da (Data primei aprobări: 20 noiembrie 2024)
• Denumire comercială: Zııhera
• Substanță activă: Zanidatamab-hrii
• Mod de administrare: Perfuzie intravenoasă (IV)
• Clasă: Anticorp monoclonal bispecific care țintește HER2
• Categorie: Antineoplazic / agent biologic țintit
• Producător: Jazz Pharmaceuticals
• Disponibilitate în Turcia: Încă nu este autorizat în Turcia; poate fi accesat prin import special
• Cancere pentru care este aprobat: Cancer de căi biliare HER2-pozitiv (IHC 3+), tratat anterior, inoperabil sau metastatic

Ce este Zııhera? Care este mecanismul său de acțiune?

Ziihera (substanță activă: zanidatamab-hrii) este un anticorp monoclonal bispecific utilizat în cancere HER2 (receptorul 2 al factorului de creștere epidermică uman) pozitive. A fost dezvoltat ca tratament țintit în special în cancerele căilor biliare metastatice sau nerezecabile.

Care este mecanismul de acțiune?

Zanidatamab, componenta activă a Ziihera, are o structură de anticorp bispecific capabilă să recunoască și să lege simultan două regiuni ale receptorului HER2. Aceasta oferă un mecanism de acțiune mai puternic și mai divers decât anticorpii HER2 tradiționali:

• Legarea a doi epitopi: Zanidatamab se leagă simultan de domeniile 2 și 4 ale receptorului HER2, crescând gruparea receptorilor la suprafața celulei și internalizarea lor. Astfel este suprimată calea de semnalizare HER2.
• Blocarea transmiterii semnalelor: HER2 activează căile PI3K/AKT și MAPK care stimulează proliferarea celulară. Zanidatamab împiedică formarea homodimerilor și heterodimerilor HER2, blocând aceste căi și inhibând creșterea celulei tumorale.
• Citotoxicitate celulară dependentă de anticorpi: Celulele HER2-pozitive de care se leagă zanidatamab sunt recunoscute și ucise de celulele sistemului imunitar (în special celulele NK). Acest efect mediat imun contribuie la tratament.
• Blocarea reciclării receptorilor: Receptorii HER2 sunt împiedicați să revină la suprafață după internalizare, reducând densitatea HER2 pe suprafața celulară.

Istoricul aprobărilor FDA (Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA)

• 20 noiembrie 2024: FDA a acordat aprobare accelerată Ziihera (zanidatamab-hrii) pentru tratamentul cancerului de căi biliare HER2-pozitiv.
• 16 septembrie 2024: Jazz Pharmaceuticals a prezentat date actualizate de fază 2 care arată creșterea supraviețuirii mediane fără progresie (mPFS) la pacienți cu adenocarcinom gastroesofagian metastatic HER2-pozitiv.
• 1 iunie 2024: Jazz Pharmaceuticals a prezentat date privind supraviețuirea globală (OS) și urmărirea mai îndelungată din studiul HERIZON-BTC-01, realizat la pacienți cu cancer de căi biliare HER2-pozitiv tratați anterior.
• 29 mai 2024: Zanidatamab a primit de la FDA statut de evaluare prioritară pentru cancerul căilor biliare metastatic HER2-pozitiv.
• 2 aprilie 2024: Jazz Pharmaceuticals a finalizat cererea de autorizare biologică (BLA) pentru zanidatamab la pacienți tratați anterior, cu cancer de căi biliare metastatic HER2-pozitiv.
• 2 iunie 2023: Jazz Pharmaceuticals și Zymeworks au prezentat la ASCO 2023 rezultate favorabile din studiul pivotal de fază 2b cu zanidatamab în cancerele căilor biliare cu amplificare HER2.

Autorizarea și decontarea în Turcia

Ziihera (zanidatamab-hrii) nu este încă autorizat de Agenția Turcă pentru Medicamente și Dispozitive Medicale (TİTCK) a Ministerului Sănătății și nu este inclus la decontare în Turcia. Accesul este posibil prin import special, în cadrul procurării medicamentelor din străinătate. Procedura începe prin documentarea necesității tratamentului într-un raport medical și depunerea cererilor necesare.

Mecanisme de rezistență

• Scăderea sau pierderea expresiei HER2: În timpul tratamentului, celulele tumorale pot reduce sau pierde complet receptorii HER2. Imposibilitatea legării zanidatamabului de HER2 duce la ineficacitate. Aceasta se numește rezistență secundară.
• Mutații ale structurii receptorului HER2: Mutațiile genei HER2 pot modifica structural regiunile de legare a anticorpului (în special domeniul 2 sau 4). Ele pot împiedica legarea Ziihera de HER2 și efectul său.
• Activarea căilor alternative de semnalizare: Mutațiile căilor PI3K/AKT/mTOR sau MAPK/ERK (de exemplu, mutația PIK3CA, pierderea PTEN) permit continuarea semnalelor de proliferare intracelulară chiar dacă HER2 este blocat. Aceste mecanisme de bypass produc lipsa răspunsului.
• Reciclarea complexului anticorp–antigen: Ziihera urmărește internalizarea și degradarea HER2; în unele celule, complexul poate evita însă degradarea lizozomală și reveni la suprafață. Aceasta menține receptorii și reduce efectul terapeutic.
• Factori legați de sistemul imunitar: Efectul ADCC (citotoxicitate celulară dependentă de anticorpi) al zanidatamabului poate scădea prin activitate NK redusă, imunosupresie sau creșterea expresiei PD-L1 în micromediul tumoral. Aceasta limitează eliminarea celulelor tumorale mediată imun.
• Creșterea formării heterodimerilor HER2: Dacă se intensifică heterodimerizarea HER2 cu alți membri ai familiei ErbB, precum EGFR (HER1) și HER3, efectul inhibitor al Ziihera asupra HER2 poate deveni insuficient.
• Eterogenitate tumorală: Expresia neuniformă a HER2 în tumoră, ridicată în unele celule și redusă în altele, poate produce un răspuns parțial distribuit la tratament.

Absorbție

• Deoarece Ziihera se administrează prin perfuzie IV, nu există absorbție gastrointestinală în sensul clasic.
• După administrare intră direct în circulația sistemică.
• Viteza absorbției depinde de durata administrării (de exemplu, perfuzie de 30–90 de minute) și de schema de dozare.

Distribuție

• Anticorpii monoclonali sunt molecule mari; distribuția Ziihera în țesuturi este limitată, rămânând în principal în compartimentul intravascular.
• Volumul de distribuție (Vd): aproximativ 0,05 – 0,1 L/kg (trecere lentă între plasmă și lichidul limfatic)
• În țesuturile tumorale cu expresie HER2 intensă, acumularea poate apărea prin distribuție mediată de țintă (target-mediated disposition).
• Capacitatea de traversare a barierei hematoencefalice este foarte redusă.

Metabolizare

• Ziihera nu este metabolizat în organism prin căile enzimatice clasice (CYP450 etc.).
• Fiind un anticorp, metabolizarea are loc prin sistemul reticuloendotelial (RES):
• Este recunoscut de monocite, macrofage și celule dendritice, apoi degradat lizozomal.
• După legarea de HER2, complexul receptor–anticorp este internalizat și descompus în celulă.

Eliminare

• Eliminarea este lentă, de obicei prin degradare proteică intracelulară.
• Eliminarea prin urină sau bilă, în sensul clasic, este nesemnificativă.
• Timp de înjumătățire (t1/2): conform datelor clinice, aproximativ 7–10 zile (poate varia după doză și expresia HER2).
• Poate apărea acumulare la doze repetate; intervalul se stabilește, de obicei, la 2–3 săptămâni.

Schema de dozare

• Doză: 30 mg/kg
• Cale de administrare: perfuzie intravenoasă
• Frecvență: o dată la trei săptămâni (la fiecare 21 de zile)
• Durata perfuziei: prima doză, de obicei, 90 de minute; următoarele pot fi reduse la 30–60 de minute dacă sunt tolerate.
• Dacă apare o reacție gravă la perfuzie (febră, frisoane, hipotensiune etc.), tratamentul se întrerupe sau se încetinește. Se poate adăuga premedicație (de exemplu, antihistaminic, corticosteroid).
• În efectele adverse ușoare-moderate, modificarea dozei nu este, de obicei, necesară.
• Evenimente adverse grave (de exemplu, toxicitate de grad ≥3): tratamentul poate fi întrerupt temporar. În funcție de răspunsul clinic, intervalul dintre doze poate fi prelungit sau tratamentul oprit.

Interacțiuni medicamentoase

• Interacțiuni cu sistemul enzimatic CYP450: Ziihera nu este metabolizat în ficat. Nu sunt așteptate interacțiuni farmacocinetice directe cu medicamente care utilizează enzime precum CYP3A4 sau CYP2D6. De aceea, poate fi utilizat în siguranță împreună cu antifungice azolice, antibiotice macrolide, anticonvulsivante, warfarină etc.
• Combinații cu chimioterapice: În studiile clinice, Ziihera este administrat frecvent cu chimioterapice precum capecitabină, cisplatin, gemcitabină sau FOLFOX. În aceste combinații contează cumularea toxicităților, nu interacțiunile farmacocinetice: pot crește neutropenia, diareea și mucozita. Dacă este necesar, dozele trebuie modificate.
• Administrare împreună cu agenți imunosupresori sau imunoterapici: În administrarea împreună cu corticosteroizi, inhibitori PD-1/PD-L1 sau alți imunomodulatori, citotoxicitatea celulară dependentă de anticorpi a Ziihera poate fi suprimată. Aceasta poate reduce eficacitatea, în special la pacienții cu răspuns imun slab.
• Vaccinuri: Administrarea împreună cu vaccinuri vii atenuate (de exemplu, febră galbenă, BCG) nu este recomandată. Afectarea sistemului imunitar poate reduce eficacitatea vaccinului sau crește riscul complicațiilor asociate. Vaccinurile inactivate (gripă, COVID-19) sunt, în general, sigure, dar trebuie administrate după evaluare cu echipa oncologică.
• Interacțiuni cu antihistaminicele și premedicația: La primele perfuzii se poate administra premedicație cu antihistaminic, paracetamol sau steroid în doză mică. Nu s-a demonstrat un efect semnificativ al acestor agenți asupra eficacității Ziihera.

Situații care necesită atenție

• Confirmarea pozitivității HER2: Ziihera este eficient numai în tumori HER2 IHC 3+ sau ISH pozitive. Înainte de tratament, expresia HER2 din țesutul tumoral trebuie confirmată printr-un test adecvat (teste IHC sau FISH/ISH aprobate de FDA).
• Reacții la perfuzie: Fiind administrat prin perfuzie IV, Ziihera poate provoca reacții acute la perfuzie (frisoane, febră, hipotensiune, dispnee etc.). Sunt mai frecvente la prima doză. Se recomandă premedicație (antihistaminic, paracetamol ± steroid). Dacă apare o reacție, perfuzia trebuie oprită și poate fi apoi reluată mai lent.
• Monitorizarea răspunsului și a rezistenței: În lipsa răspunsului (de exemplu, pierderea HER2, progresie), profilarea biologică trebuie repetată. Există risc de rezistență secundară la utilizare îndelungată.
• Răspuns imun insuficient / imunosupresie: Mecanismele mediate imun, precum ADCC (citotoxicitate celulară dependentă de anticorpi), pot fi ineficiente la pacienții cu sistem imunitar slăbit (de exemplu, vârstnici, tratament imunosupresor concomitent).
• Sarcină și alăptare: Anticorpii monoclonali pot traversa placenta și prezintă risc de toxicitate fetală. Nu trebuie utilizat la gravide (categorie de sarcină: probabil D). Nu este recomandat în timpul alăptării.
• Insuficiență hepatică și renală: Deși datele clinice sunt limitate, anticorpii monoclonali nu sunt eliminați prin enzimele CYP sau pe cale renală, astfel încât pot necesita mai puține ajustări ale dozei în aceste insuficiențe. Se recomandă însă monitorizare clinică atentă.
• Monitorizare clinică și de laborator: În timpul tratamentului trebuie urmărite regulat expresia HER2, dimensiunile tumorilor, hemoleucograma și funcția hepatică.
• Vaccinuri vii: Vaccinurile vii atenuate (de exemplu, rujeolă, febră galbenă) nu trebuie administrate în timpul tratamentului cu Ziihera. Vaccinurile inactivate sunt, în general, sigure, dar trebuie administrate sub control medical.

Efecte adverse

• Diaree 48%
• Greață 38%
• Vărsături 29%
• Oboseală (astenie) 27%
• Durere abdominală 25%
• Leziuni în gură (stomatită / mucozită) 22%
• Lipsa poftei de mâncare (anorexie) 21%
• Erupție cutanată 18%
• Mâncărime (prurit) 15%
• Piele uscată 13%
• Febră 12%
• Slăbiciune 12%
• Durere de cap 11%
• Reacții la perfuzie 10%
• Constipație 10%
• Neutropenie 9%
• Creșterea enzimelor hepatice (ALT / AST) 9%
• Trombocitopenie 7%
• Neutropenie febrilă 5%
• Reacții alergice ușoare (urticarie, înroșire) 4%
• Complicații pulmonare (dispnee, tuse) 3%
• Reacție gravă la perfuzie 1–2%
• Anafilaxie (rară) <1%